199480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiacikloalkeno [3,2-b]piridin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199480 B 6 Parenterális alkalmazási mód esetén a hordozóanyag rendszerint steril víz, amely azonban egyéb komponenseket, például oldódást elősegítő anyagokat vagy konzerválószereket is tartalmazhat. Injektálható szuszpenziókat is készíthetünk, ebben az esetben megfelelő cseppfolyós hordozóanyagokat, szuszpendálószereket, és hasonló segédanyagokat kell használnunk. Aeroszol formájában történő alkalmazás esetén szuszpenziókat vagy oldatokat használunk. A gyógyászati készítmények általában dózisegységenként — például tablettánként, kapszulánként, porcsomagonként, injekciónként, teáskanalanként, stb. — közel 0,001 —100 mg/kg, előnyösen közel 0,001 — 20 mg/kg hatóanyagot tartalmaznak. Az (I) általános képletű új vegyületeket a találmány értelmében az 1. és 2. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A reakcióvázlat képleteiben Ri, Rí. R3. R< és R5 jelentése a fent megadott, MCPBA jelentése m-klór-perbenzoesav, és Y jelentése p-metil-fenil- vagy alkilcsoport. Azokat az (V) általános képletű 3-keto-ciklusos szulfonokat, amelyek képletében n értéke 2—4, B. Listert, P. Küffner és T.J. Arackel [Chem. Bér. 110, 1069—1085 (1977)] módszere szerint állíthatjuk elő. Azonban a 3-oxo-tetrahidrotiofén - 1,1 -dioxíd esetén — azaz abban az esetben, ha n értéke 2 — a fenti eljárás igen nehézkes. Azt tapasztaltuk, hogy azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2 vagy 3, magas hozammal állíthatjuk elő, kerülőutak nélkül, a megfelelő (II) általános képletű 3-keto-ciklusos szulfidokból. A (II) általános képletű vegyületeket E. A. Fehnel [J. Amer. Chem. Soc. 74, 1569—1574 (1952)] eljárása szerint állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyület 3-oxo-csoportját előnyösen nátrium-bór-hidriddel redukáljuk alkohollá [(III) általános képletű vegyület], azonban más redukálószert — például diboránt, lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-ciano-bór-hidridet — is használhatunk. Ezután a (III) általános képletű vegyületet előnyösen m-klór-perbenzoesavval oxidáljuk (IV) általános képletű vegyületté. Oxidálószerként alkalmazhatunk hidrogén-peroxidot vagy nátrium-perjodátot is. Végül a (IV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját oxocsoporttá oxidálva (V) általános képletű vegyületet kapunk, az oxidálást előnyösen Jones-féle reagenssel (krómsavanhidrid hígított kénsavban, amelyet az alkohol acetonos oldatához adunk) végezzük. Oxidálószerként használhatunk kálium-dikromátos vagy Collins-reagenst (krómsavanhidrid piridinben) is. A 7-, 8- és 9-tagú 3-keto-ciklusos szulfonok Listert és munkatársai fent idézett eljárása szerint állíthatók elő. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2 (a 2. reakcióvázlatban ezeket (la) általános képlettel jelöljük), úgy állíthatjuk elő, hogy a 3-oxo-5-tetrahidrotiofén-l,l-dioxid, a megfelelően szubsztituált (VII) általános képletű aldehid és a (VI) általános képletű szubsztituált 3- -amino-észter ekvimoláris mennyiségeit etanolban 2—24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük (például a 4. példa szerint). A kapott (VIII) általános képletű hidroxi-köztitermék új vegyület. A (VIII) altalános képletű vegyületet ezután toluolVan 1 — 24 órán át visszafolyato hűtő alatt forralva dehidratáljuk, a reakció termékeként (la) általános képletű vegyületet kapunk (például 5. példa). A 6—9 gyűrűatomot tartalmazó (I) általános képletű ciklusos szulfonokat — azaz azokat a vegyületeket, amelyek képletében n értéke 3—6 — hasonlóan állíthatjuk elő, oly módon, hogy az (V) általános képletű keto-szulfon, a (VII) általános képletű aldehid és a (VI) általános képletű 3-amino-észter ekvimoláris mennyiségeit etanolos közegben közel 16 órán át keverjük, a 6, példában leírtakkal összhangban. A reakció termékeként abban az esetben, ha n=3 vagy 4, (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, azaz olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 3 vagy 4, abban az esetben, ha n=5 vagy 6, a termék (XII) általános képletű vegyület. Ha a reakció termékeként új (XII) általános képletű vegyület keletkezik, azt izolálás után, vagy anélkül etanolos hidrogén-kloriddal vagy toluollal melegítve (Ib) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 jelentése -alkilén-NR4R5 általános képletű csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (V) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű megfelelő aldehiddel és egy (Via) általános képletű (2-hidroxi-etil) -3-amino-krotonáttal reagáltatunk, a reakció termékeként (le) általános képletű vegyületet kapunk (például a 8. példával összhangban). A kapott (Ic) általános képletű köztiterméket ezután előnyösen egy (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben Y jelentése p-metil-fenil-csoport vagy alkilcsoport — visszafolyató hűtő alatt forralva alakíthatjuk a megfelelő szulfonil-észterré. A kapott (X) általános képletű szulfonil-észtert ezután egy (XI) általános képletű megfelelő aminnil helyettesítjük, a reakció termékeként (Id) általános képletű vegyületet kapunk (például 9. példa). A leírás példáiban a 6. példa és a 10. példa is az (Ib) általános képletű vegyületek előállítását valószínűsíti, az (V), (VII) és (VI) általános képletű vegyületek közvetlen reagáltatásával (n értéke 3 vagy 4). A fent ismertetett reakcióutak a következő irodalmi helyeken vannak ismertetve: G. A. Pagani: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1392—1397 (1974); K. G. Mason, M. A. Smith és E. S. Stern: J. Chem. Soc. (C) 2171—2176 (1967); Maruko Seiyaku, Japán, 58201764 (1984). 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
