199480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tiacikloalkeno [3,2-b]piridin-származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199480 B 2 A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált tiacikloalkeno [3,2-b] piridin-származékok előállítására, továbbá eljárás hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kardiovaszkuláris, antiasztmatikus, hörgőgörcs-oldó, gyomorszekréció-gátló, citoprotektív és vérlemezkeaggregáció-gátló hatású kalciumcsatoma-antagonisták. Ezenkívül a fenti vegyületek a G-I traktus fokozott mozgékonysága és hasmenés kezelésére is alkalmazhatók.A 4 285 955 és 4 483 895 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett, aciklusos szulfon-szubsztituált dihidropiridinek kalciumcsatorna-antagonista hatással rendelkeznek. Azonban a fenti ismert vegyületek kémiailag különböznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - től. A G.P.A. Pagani, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1392—1397 (1974) irodalmi helyen ismertetett 10-fenil-2H-tiopirano [3,2-b] kinolinok viszont nem rendelkeznek kalciumcsatorna-antagonista tulajdonságokkal. A 4 532 248 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett dihidropiridinek között vannak olyan származékok is, amelyekben a dihidropiridin-gyűrűhöz ciklusos szulfonok vannak kondenzálva. A fenti vegyületeknek kardiotonizáló aktivitását ismertették. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ezzel szemben erőteljes kalcium-antagonisták, amelyek farmakológiai hatása ellentétes a 4 532 248 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyü letekével. A találmány szerinti eljárás az (I) általános képletű szubsztituált tiacikloalkeno [3,2- -b] piridin-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az (1) általános képletben n értéke 2 és 6 közötti egész szám, R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, benzilcsoport, 6 tagú tiacikloalkilcsoport, N-benzil-piperidinil-csoport, vagy -(2—4 szénatomos alkilén)-X általános képletű csoport, ahol X jelentése hidroxilcsoport, piridilcsoport vagy -NR4R5 általános képletű csoport, az utóbbi képletben R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport, vagy R4 és R5 a kapcsolódó nitrogénatommal együtt öt- vagy hattagú, benzolgyűrüvet kondenzált, telített heterociklusos gyűrűt alkot, és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-tio-csoport-1 tal szubsztituált 3-piridil-csoport; cianocsoporttal, difluor-metoxi-csoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal mono- vagy egymástól függetlenül diszubsztituált vagy 5 halogénatommal szubsztituált fenilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az R3 szubsztituens kapcsolódási helyén aszimmetriás szénatomot tartalmaznak a piridingyürűben, így optikai antipódok formájában leteznek, az (I) általános képlet az optikai antipódokat is magában foglalja. Az antipódokat ismert eljárásokkal választhatjuk szét egymástól, például optikailag tiszta enantiomer savakkal alkotott diasztereomer sók frakcionált átkristályosításával. Az antipódokat Pirkle-oszlopon végzett kromatográfiás eljárással is elválaszthatjuk egymástól. A találmány tárgya tehát eljárás az(I) általános képletű vegyületek előállítására. Előnyösek például az alább felsorolt, találmány szerinti eljárással előállított vegyületek: 1. Etil-2,3,4,7-tetrahidro-5-metil-7- (3-nitro- fenil) -1,1 -dioxo-tieno [3,2-d] piridin-6-karboxilát, 2. [2-(N,N-dimetil-amino)-etil] -2,3,4,7-tetrahidro-5-meti 1-7-(3-nitro-fenil)-1,1-dioxo-tieno [3,2-b] piridin-6-karboxilát, 3. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -2,3, 4,7-tetrahidro-5-metil-7- (3-nitro-fenil) -1,1-dioxo-tieno [3,2-b] piridin-6-karboxilát, 4. Etil-3,4,5,8-tetrahidro-6-metil>8- (3-nitro-fenil) -1,1 -dioxo-2H-tiopirano [3,2-b] pír idin-7 - -karboxilát, 5. [2- (N,N-dimetil-amino)-etil] -3,4,5,8-tetrahidro-6-meti!-8- (3-nitro-fenil ) -1,1 -dioxo-2H-tiopirano [3,2-b] piridin-7-karboxilát, 6. [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil] -3,4,5, 8-tetrahidro-6-metil-8-(3-nitro-fenil) -1,1 -di - oxo-2H-tiopirano [3,2-b] piridin-7-karboxilát, 7. [2- (N-benzil-N-metil-amino)-etil] -3,4,5, 8- tetrahidro-6-metil-8-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenil)-1,1 -dioxo-2H-tiopirano [3,2-b] piridin-7 - -karboxilát, 8. Etil-9- (2,3,4,5,6-pentafluor-fenil) -2,3,4, 5.6.9- hexahidro-7-metil-l,l-dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát, 9. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -2,3,4, 5.6.9- hexahidro-7-metil-9-(3-nitro-fenil)-l,l - -dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát, 10. [2- (N,N-dimetil-amino) -etil] -2,3,4,5,6, 9- hexahidro-7-metil-9-(3-nitro-fenil)-í,l - dioxo-tiaciklohepteno [3,2-b] piridin-8-karboxilát, 11. [2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-9 -- (2,3,4,5,6-pentafluor-fenil) -2,3,4,5,6,9-hexahidro-7-metil-l,l-dioxo-tiaciklohepteno[3,2 - -b] piridin-8-karboxilát, 12. Etil-10-(2,3,4,5,6-pentafluor-fenil)-3,4, 5,6,7,10-hexahidro-8-metil-1,1 -dioxo-2H-tiaciklookteno [3,2-b] piridin-9-karboxilát, 13. [2- (N-benzil-N-metil-amino) -etil] -10- -(2,3,4,5,6-pentafluor-fenil)-3,4,5,6,7,10-hexahidro-8-metil-l,l-dioxo-2H-tiaciklookteno[3,2- -b] piridin-9-karboxilát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
