199479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavak új 8-aza-1,4-dioxa-spiro [4,5]dekán-2-il-metil-észterszármazékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására

HU 199479 B

letet nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 175°C.

NMR-spektrum (500 MHz, TMS (CDC13)):

1.80 (4H, m); 2,37 (6H, d); 3,25 (4H, m); 3,58 (1H, m); 3,64 (3H, s); 3,97 (1H, m); 4,10 (2H, m); 4,33 (1H, m);

5.10 (1H, s) ; 5,83 (1H, s);6,85 (2H, d); 7,20 (2H, d); 7,38 (1H, m); 7,65 (1H, m); 8,00 (1H, m); 8,10 (1H, m).

Optikai rotáció: (C= 0,46g/100ml (metanol) ) [a]f=+14,6.

24. Példa

(S-(R*,S*))-metii-{ [8-aza-8-(4-klór-fenil) -1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-il]-metil)-l,4- -dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilát előállítása (19. vegyület)

A 21. és 22. példában ismertetett eljárással analóg módon, kiindulási vegyületüí (S)-N- (etoxi-metil ) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3- -nitro-fenil)-3-(metoxi-karbonil)-piridin-5-kan. bonsavat és a 19. példa szerint előállított terméket alkalmazva a kívánt terméket nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 151 — 154°C.

NMR-spektrum (500 MHz, TMS (CDCl3)):

1.81 (4H, m); 2,38 (6H, d); 3,26 (4H, m); 3,66 (3H, s); 3,73 (1H, m); 4,05 (1H, m); 4,10 (1H, m); 4,32 (1H, m);

5.11 (1H, s); 5,86 (1H, s); 6,84 (2H, m); 7,19 (2H, m); 7,37 (1H, m); 7,66 (1H, m); 7,99 (1H, m); 8,10 (1H, m).

Optikai rotáció: (C=0,5g/100ml (metanol) ) : [®]’d “—23,0.

25. Példa

(R-(R*,R*) ) -metil-{ [8-aza-8- (4-klór-fenil) -1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-il] -metil}-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-!enil) - -piridin-3,5-dikarboxilát előállítása (20. vegyület)

A 21. és 22. példában ismertetett eljárással analóg módon, kiindulási vegyületként (S) -N- (etoxi-metil ) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-3-(metoxi-karbonil)-piridin-25-5-karbonsavat és a 20. példa szerint előállított vegyületet alkalmazva a cím szerinti terméket nyerjük. A kapott termék olvadáspontja 176—179°C.

5 NMR-spektrum (500 MHz, TMS (CDC13)): 1,80 (4H, m); 2,37 (6H, d); 3,25 (4H, m); 3,59 (1H, m); 3,65 (3H, s); 3,97 (1H, m); 4,12 (2H, m); 4,33 (1H, m); 5,10 (1H, s); 5,87 (1H, s); 6,84 (2H, 10 m); 7,17 (2H, m); 7,38 (1H. m); 8,00

(1H, m); 8,10 (1H, m).

Optikai rotáció (C=0,4g/I00ml (metanol)) : [«!*>=—10,9.

15 26. Példa

Metil-{ [8-aza-8-(3,4-dikIór-feniI ) -1,4-dioxg-spiro[4,5] dekán-2-il] -metil}-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2,3-diklór-fenil)-piridin- 2o -3,5-dikarboxilát előállítása

(21. vegyület)

A 8, példa szerinti eljárást követjük és 2,73 g, 0,01 mól metil-a- (2,3-diklór-benzilidén)-a-acetil-acetát, 3,66 g, 0,01 mól[[8-aza- 25 -8-(3,4-dikIór-fenil) -1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-il]-metil]-3-amirio-krotonát és 30 ml terc-butanol elegyét visszafolyatás mellett 1 órán át melegítjük. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként éter-hexán 1 : 1 térfogatarányú elegyét 30 alkalmazzuk, majd ismét flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként étert alkalmazunk. A terméket ezután etanolból átkristályosítjuk. így 42%-os hozammal 2,6 g kívánt terméket nyerünk. A termék olvadás- Æ pontja 100°C.

NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13)): 1,77 (4H, m); 2,31 (6H, d); 3,25 (4H, m); 3,40—4,40 (5H, m); 3,60 (3H, s); 40 5,44 (1H, s) ; 5,74 (IH,s); 6,80 (2H,d);

u 7,13 (2H, d); 7,00—7,40 (3H, m).

A III. táblázatban bemutatott, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (la) általános képletű vegyületeket az előbbi példák szerinti eljárással állítjuk elő. A példák 45 nem korlátozó jellegűek.

26

III. Táblázat

(la) általános

képletű

vegyületek

A vegyület száma :

r2

rh

rí

0.p. (°C)

1.

benzoil

3-N02

H

87

2.

fenil

3-N02

H

89

3.-CH-j

3-N02

H

62-7 6

(a)

4. 4-metoxi-fenil

3-N02

H

65-85

(a)

14