199479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavak új 8-aza-1,4-dioxa-spiro [4,5]dekán-2-il-metil-észterszármazékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására

HU 199479 B

Optikai rotáció C=0,65g/100ml (metanol)):

[«]?-----8,2

Olvadáspont: 40°C.

18. Példa

(S) -8-aza-1,4-dioxa-8- (4-klór-fenil ) -2- (2- -propenil-oxi-metil) -spiro [4,5] dekán előállítása.

A 17. példa szerinti eljárást követve és (R) -3- (2-propenil-oxi) -propán-1,2-diolt reagáltatva a ketálla! a cím szerinti terméket nyerjük. A termék NMR spektruma és olvadáspontja azonos a 17. példában kapott termékével.

Optikai rotáció (C=0,65g/100ml (metanol)): [a]f=+10,3.

19. Példa

(R) -8-aza-2- (hidroxi-metil) -1,4-dioxa-8- -(4-klór-fenil)-spiro[4,5] dekán előállítása 20,1 g, 0,062 mól, a 17. példa szerint előállított terméket 450 ml aceton és 45 ml víz ele-, gyében oldunk. Az elegyhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 15,7 g higany-oxid és 18,5 g higany-klorid aceton és víz 10 : 1 térfogatarányú elegyében készült elegyét. A reakcjóelegyet ezután 1 órán át keverjük, majd Celite*-n szűrjük és a szürletről az oldószert lepároljuk. A visszamaradó anyagot éterben felvesszük, majd kálium-jodid vizes oldatával mossuk. Az étert a reakcióelegyről lepároljuk és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként toluol-etil-acetát 8 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. .így 93%-os hozammal 16,3.g kívánt terméket nyerünk fehér kristályok formájában.

Optikai rotáció (C=0,46g/100ml (metanol));

[a]f=-4,0 Olvadáspont: 125°C.

20. Példa

(S) -8-aza-2-(hidroxi-metil)-l,4-dioxa-8- - (4-klór-fenil)-spiro [4,5] dekán előállítása A 19. példa szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként a 18. példa szerint előállított vegyületet alkalmazva a kívánt terméket nyerjük. A kapott termék fizikai jellemzői a következők:

Optikai rotáció (C=0,46g/100ml (metanol));

[a]f=+4,9. Olvadáspont: ÍSO^C.

21. példa

(R- (R*,S*) ) -metil-{ [8-aza-8- (4-klór-fenil ) -1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-il] -metil}-N-(etoxi-metil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3- -nitro-fenil) -piridin-3,5-dikarboxilát előállítása

2,925 g, 0,0075 mól (R)-N-(etoxi-metil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-3 - -(riietoxi-karbonil)-piridin-5-karbonsav és 1,34 g, 0,0082 mól karbonil-diimidazol 50 ml dimetil-formamidban készült oldatát 1 órán at 40°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reak-23

cióelegyhez hozzáadunk 2,13 g, 0,0075 mól a 20. példa'szerint előállított terméket és 1,12 ml, 0,0075 mól 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-ént és az elegyet 100°C hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. ezután az elegyet hagyjuk lehűlni és 100 ml vízbe öntjük, majd háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist kétszer 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd lepároljuk róla az oldószert. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként toluol-izopropanol 97:3 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 98%-os hozammal 4,8 g terméket nyerünk olaj formájában.

NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13)): 1,23 (3H, t); 1,65—2 (4H, m); 2,56 (6H, s); 3,05—3,35 (4H, m); 3,47 (2H, q); 3,69 (3H, s.s); 3,50—4,40 (5H, m); 4,86 (2H, s); 5,19 (1H, s); 6,83 (2H, d); 7,19 (2H, d); 7,25—7,75 (2H, m);

7,8—8,1 (2H, m).

22. Példa

(R- (R*,S*) ) -metil-{ [8-aza-8- (4-klór-fenil )

-1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-il] -metil}-1,4- -dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil )-piridin-3,5-dikarboxilát előállítása (17. vegyület)

4,9 g, 0,0075 mól a 21. példa szerint előállított vegyületet 120 ml acetonban, 25 ml n-hidrogén-kloridban és 10 ml vízben oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd 200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Ezután az elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist összegyűjtjük és kétszer 20 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és lepároljuk róla az oldószert. A kapott nyersterméket kromatográfiás oszlopon tisztítjuk^ eluensként étert alkalmazunk, így 67%-os hozammal 3 g kívánt terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 171°C.

NMR-spektrum (500 MHz, TMS (CDC13)): 1,82 (4H, m); 2,38 (6H, d); 3,26 (4H, m); 3,66 (3H, s); 3,73 (1H, m); 4,05 (1H, m); 4,10 (2H, m); 4,32 (1H, m); 5,11 (1H, s); 5,87 (1H, s); 6,85 (2H, m); 7,19 (2H, m); 7,37 (1H, m); 7,66 (1H, m); 8,00 (1H, m); 8,10 (1H, m). Optikai rotáció: C=0,5 g/100 ml (metanol) ) : [a]f=+29,2.

23. Példa

(S- (R*,R*) ) -metil-{ [8-aza-8- (4-klór-fenil )

-1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-il] -metil}-1,4- -dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil )-piridin-3,5-dikarboxilát előállítása (18. vegyület)

A 21. és 22. példában ismertetett eljárással analóg módon, (R)-N-(etoxi-metil)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-3 - - (metoxi-karbonil) -piridin-5-karbonsavat és a 19. példa szerint kapott terméket alkalmazva kiindulási anyagként, a kívánt vegyü-24

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65