199479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavak új 8-aza-1,4-dioxa-spiro [4,5]dekán-2-il-metil-észterszármazékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására

HU 199479 B

dék semlegessé válik, majd szárítjuk. így 6 g olajat nyerünk.

NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13)): 1,5—2 (4H, m); 2,27 (3H, s); 3,3—

4,6 (m) + 3,5 (s) (6H); 4—4,5 (5H, m); 6,8—6,95 (2H, d); 7,35—7,5 (2H, d); 7,35—7,5 (2H, d).

13. Példa

{[8-aza-1,4-dioxa-8- (4-trif luormetil-fenil) - -spiro [4,5] dekán-2-il] -metil}-3-amino-krotonát előállítása

6 g, 0,015 mól, a 12. példa szerint előállított vegyületet 100 .ml kloroformban oldunk és az oldaton 3 órán át ammóniagázt buborékoltatunk át, majd molekulaszitát adunk a reakcióelegybe és további 8 órán át folytatjuk az ammóniagáz' átbuborékoltatását. Ezután az elegyet leszűrjük és a kapott szerves fázist bepároljuk. így 6 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja: 122°C.

NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13)):

1.7— 2 (m) + 1,9 (s) (7H); 3,25—3,6 (4H, m) ; 3,7—4,4 (5H, m) ; 4,56 ( 1H, s) ;

6.8— 6,95 (2H, d); 7,35—7,5 (2H, d).

14. Példa

Metil-{ [8-aza-l,4-dioxa-8- (4-trifluormetil-fenil)-spiro [4,5] dekán-2-il] -metil}-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil )-piridin-3,5-dikarboxilát előállítása 6 g, 0,015 mól, a 13. példa szerint előállított vegyület és 3,7 g, 0,015 mól metil-a-3- -nitro-benzilidén) -o-acetil-acetát terc-butanolban készült elegyét visszafolyatás mellett 1 órán át forraljuk. Az oldószert lepároljuk és a kapott nyersterméket egymás után kétszer tisztítjuk flash-kromatográfiás eljárással. Eluensként toluol-izopropanol 9 : 1 térfogatarányú elegyét, majd toluol-izopropanol 19 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 25% -os hozammal 2,3 g olajos terméket nyerünk, amely amorf hab formájában megszilárdul. A kapott termék olvadási tartománya 65— 95°C.

NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13)): 1,8 (4H, m); 2,36—2,38 (6H, ds); 3,4 (4H, m); 3,5-4,5 (m)+3,64 (s)-f3,65 (s) (8H); 5,12 (1H, s); 5,76 (1H, s); 6,7—

8,1 (8H, m).

15. Példa

Metil-{ [8-aza-8- (2,4-diklór-fenil ) -1,4-dioxaspiro[4,5] dekán-2-il] -metilj-l ,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil )-piridin-3,5- -dikarboxilát előállítása (16. vegyület)

A 4. példa szerinti eljárást követve, kiindulási anyagként 4,06 g, 10-2 mól metil-(1,2- -dihidroxi-propán-3-il)-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-piridin-3,5-dikarboxilátot és 2,44 g, 10-2 mól N-(2,4-diklór-fenil)-piperidin-4-ont alkalmazva 90%-os hozammal

5,6 g kívánt terméket nyerünk. A kapott termék olvadási tartománya 80—95°C.

21

12

NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13))j 1,87 (4H, m); 2,39 (6H, s); 3,05 (4H, m); 3,5—4,4 (m) és 3,64 (s) (8H) ; 5,12 (1H, s); 5,99 (1H, s); 6,95—8,1 (7H, m).

' 16. Példa

Metil- ( 1,2-dihidroxi-propán-3-il) -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil ) -piridin-3,5- -dikarboxilát előállítása (az előzőekben leírt 4. példában szereplő

köztitermék)

11,1 g, 2,48.10~2 mól metil-[ (2,2-dimetil-1,3-dioxolán-4-il) -metil] -1,4-dihidro-2,6-di‘ metil-4- (3-nitro-fenil) -piridin-3,5-dikarboxilát 50 ml metanol és 50 ml 1 n hidrogén-klorid-tartalmú reakcióelegyet 250 ml-es gömblombikban 1 órán át 15—20°C hőmérsékleten keverünk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítünk. A reakcióelegyről a metanolt lepároljuk és a visszamaradó anyagot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel addig mossuk, míg a mosófolyadék semlegessé válik, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük es a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot összegyűjtjük. így 91%-os hozammal 9,2 g terméket nyerünk sárga hab formájában. A kapott termék olvadáspontja 90°C. A termék lényegében métil-(l,2-dihidroxi-propán-3-il)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -piridin-3,5-dikarboxilát.

NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13)): 1,73 (ÍH, s); 2,37 (7H, s); 3,5 (2H, m);

3,6 (3H, s); 3,8 (1H, m); 4,19 (2H, m);

5.1 (1H, S); 6,01 (1H, s); 7,3—8,03 (4H,

m).

17. Példa

(R)-8-aza-l,4-dioxa-8-(4-klór-fenil)-2-(2- -propenil-oxi-metil) -spiro [4,5] dekán előállítása.

16 g, 0,075 mól N-(4-klór-fenil)-piperidin-4-on, 1,6 g para-toluolszulfonsav és 70 ml vízmentes metanol elegyét visszafolyatás mellett forraljuk. A ketálképződés bekövetkezése után a reakcióelegyhez 10 g, 0,075 mól (S)-3- -(2-propenil-oxi)-propán-l,2-diolt adunk. A reakcióelegyről a metanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot toluollal vesszük fel. Az elegyet 1 órán át reagáltatjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Ezután az elegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd lepároljuk róla az oldószert] 'A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként hexán-aceton 9 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 75%-os hozammal 16-g tiszta terméket nyerünk, amely a következő fizikai jellemzőkkel bír:

NMR-spektrum (80 MHz. TMS (CDCl*)): 1,7—2 (4H, m); 3,1—3,4 (4H, m) ; 3,5— 4,5 (7H, m); 5,05—5,45 (2H, m); 5,75—

6.2 (1H, m); 6,83 (2H, d); 7,2 (2H, d).

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65