199479. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavak új 8-aza-1,4-dioxa-spiro [4,5]dekán-2-il-metil-észterszármazékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
19 HU 199479 B 20 7. Példa {[8-aza-8-(4-klór-fenil) -1,4-dioxa-spiro[4,5] dekán-2-il] -nietil}-3-aminp-krotonát előállítása 3,5 g, 0,95»IO-2 mól {[8-aza-8-(4-klór-fenil) -1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-ü] -metil}-3- -oxo-butanoát, 100 ml száraz metilén-klorid és 5 g 4 Â molekulaszita elegyén kálium-hidroxidon szárított ammóniagázt buborékoltatunk át szobahőmérsékleten 6 órán keresztül, majd a reakcióelegyet 12 órán át keverjük. Ezután a molekulaszitát kiszűrjük és az oldószert lepároljuk. így 88%-os hozammal 3,06 g terméket nyerünk sárga kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 60°C. NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13) ) : 1,7—2 (m) és 1,91 (s) (7H); 3,1—3,4 (4H,m);3,6—4,5 (5H,m);4,56 (1H, s) ; 6,75—6,90 (2H, d); 7,1—7,25 (2H, d). 8. Példa Metil-[[8-aza-8-(4-klór-fenil )-l,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-il]-metiÍ}-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -piridin-3,5-dikarboxilát előállítása (11. vegyület) 3,lg, 0,85*10~2 mól {[8-aza-8-(4-klór-fenil ) -1,4-dioxa-spiro [4,5] dekán-2-il] -metil}-3- -amino-krotonát, 2,1 g, 0,85* 10-2 mól metil-a-(3-nitro-benzilidén)-a-acetil-acetát és 100 ml terc-butanol elegyét visszafolyatás mellett 8 órán át forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk és a kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként toluol-izopropanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét, majd hexán-aceton 8 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 35%-os hozammal 1,7 g kívánt terméket nyerünk, amelynek fizikai jellemzői azonosak az 5. példa szerint nyert termék jellemzőivel. 9. Példa Metil- [(8-aza-l,4-dioxa-8-fenil-spiro [4,5] - dekán-2-il) -metil] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil )-piridin-3,5-dikarboxilát előállítása (2. vegyület) 0,22 g, 5 -10—4 mól metil- [ (2,2-dimetil-1,3- -dioxolán-4-il)-metil] -l,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil) -piridin-3,5-dikarboxilát, 0,26 g, 1,5-10—5 mól N-fenil-piperidin-4-on, 8 ml toluol és 35 mg para-toluolszulfonsav elegyét visszafolyatás mellett 6 órán át forraljuk. A reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hidrolizáljuk. A kapott reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisojkat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és lepároljuk róla az oldószert. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként toluol-izopropanol 98 : 2 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 25%-os hozammal 0,07 g kívánt terméket nyerünk, amelynek fizikai jellemzői azonosak a 3. példa szerint előállított termékével. 10. Példa Metil-[[8-aza-l,4-dioxa-8-(4-hidroxi-fenil)-spiro[4,5] dekán-2-il] -metil}-l,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil ) -piridin-3,5-dikarboxiiát előállítása (14. vegyület) A 4. példa szerinti eljárást követve 6 g, 0,015 mól metil-(l,2-dihidroxi-propán-3-i!)- l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil )-piridin-3,5-dikarboxilát, 1,9 g, 0,01 mól N-(4-hidroxi-feniI)-piperidin-4-on és 0,5 g para-toluolszulfonsav 30 ml butanolban és 60 ml toluolban lévő elegyét visszafolyatás mellett 11 órán át forraljuk. A kapott terméket egymást követően kétszer flash-kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként hexán-aceton 1 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. így 38%-os hozammal 2,2 g kívánt terméket nyerünk hab formájában. A kapott termék olvadáspontja 102—114°C. NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13) ) : 1.7— 2 (4H, m); 2,37 (6H, s); 3,0—3,3 (4H, m); 3,63 és 3,64 (3H, ds), 3,6—4,5 (5H, m); 5,12 (1H, s); 6,08 (1H, s); 6,70 és 6,88 (4H, dd); 7,25—8,15 (4H, m). 11. Példa Metil-{ [8-aza-l ,4-dioxa-8- (4-meti l-fenil ) - -spiro [4,5] dekán-2-il] -metil}-l,4-dihidro-2,6-dimetiI-4-(3-nitro-fenil )-piridin-3,5-dikarboxilát előállítása (15. vegyület) A 4. példa szerinti eljárást követve 2 g, 0,005 mól metil-(l,2-dihidroxi-propán-3-il)- í,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil )-piridin-3,5-dikarboxilát, 1,86 g, 0,01 mól N-(4-metil-fenil)-piperidin-4-on és 0,2 g paratoluol-szulfonsav 20 ml toluolban és 10 ml butanolban készült oldatát visszafolyatás mellett 24 órán át forraljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással egymást követően kétszer tisztítjuk. Eluensként hexán-aceton 6 : 4 térfogatarányú elegyét, majd étert alkalmazunk. így 70%-os hozammal 2,1 g kívánt terméket nyerünk hab formájában. A kapott termék olvadáspontja 75—85°C. NMR-spektrum (80 MHz, TMS (CDC13)): 1.7— 1,95 (4H, m); 2,26 (3H, s); 2,35 (6H, s); 3,05—3,3 (4H, m); 3,63 (3H, s); 3,6—4,5 (5H, m); 5,12 (1H, s); 6,17 (1H, s); 6,8 és 7,07 (4H, dd); 7,2—8,15 (4H, m). 12. Példa {[8-aza-l,4-dioxa-8-(4-trifluormetil-fenil)-spiro [4,5] dekán-2-il] -metil}-3-oxo-butanoát előállítása. 4,75 g, 0,015 mól [8-aza-l,4-dioxa-8-(4-trifluor-metil-fenil)-spiro [4,5] dekán-2-il] -metanol, 3 g, 0,016 mól acetilezett Meldrum-sav (az (V) képletű vegyület) és 50 ml toluol elegyét visszafolyatás mellett 2 órán át forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és vizet adunk hozzá. A szerves fázist dekantáljuk és vízzel mossuk, amíg a mosófolya11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
