199478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-[amino-izo(benzo-furanonil)]-izokinolin-származékok előállítására
HU 199478 B 8 Ilyen körülmények fenntartása esetén — bár a B-epimer fel tud oldódni — az A-epimer alig oldódik, hanem megtartja kristályos alakját. Ezért a találmány szerint az elegy kezelhető akár közvetlenül ezen iszap alakjában, akár azután, hogy elkülönítettük a már kivált A-epimert. Továbbá, minthogy az epimerizált elegy kicsapódott A-epimert és oldott B-epimert tartalmaz, a kívánt A-epimert az elegynek szilárd és folyékony fázisra szétválasztásával elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű aminvegyület A-epimerjét nagy tisztasággal nyerhetjük, pl. 95%-os és még annál is nagyobb tisztasággal, utolsó műveletként egyszerűen szűrve az elegyet. Természetesen az aminvegyület A-epimerjét képező, elkülönített kristályokat — ha szükséges — moshatjuk, pl. alifás alkohollal vagy vízzel. A találmány szerinti eljárásban tehát az aminvegyület B-epimerje jól konvertálható A-epimerré a fent leírt epimerizációs lépésben. Ez a felismerés annyiban meglepő, hogy a szakmában uralkodó felfogás azt tartotta, hogy a ftaiidgyűrűn elektrondonoros csoportot pl. aminocsoportot tartalmazó vegyületek nehezen epimerizálhatók. Továbbá: az epimerizációs lépésben alig léphet fel az aminvegyület bomlása. Ugyanakkor az eredő elegyben még jelenlévő B-epimer biztonságosan alávethető újabb epimerizációs ciklusnak az A-epimer eltávolítása után. így a találmány szerinti eljárás igen előnyös ipari méretű alkalmazhatóság szempontjából. A találmányt a továbbiakban részletesebben példák keretében megyarázzuk, amelyekre a találmány nem korlátozódik; a példákban megadott részletektől eltérő számos további foganatosítási módban is kivitelezhető a találmány szerinti eljárás, amelynek szükséges és elégséges jellemzőit az igénypontokban foglaltuk össze. 1. példa Kondenzáció: Keverővei és hőmérsékletszabályozóval ellátott, 200 ml űrtartalmú üveg reakcióedénybe töltünk 23,7 g (100 mmól) tetrahidroziokinolin-származékot, amelynek (III) általános képletében R'=hidrogénatom, R1 2=metoxicsoport és R7=metilcsoport (a vegyület neve: kotarnin), 31,1 g (100 mmól) nitro-ftalid-származékot, amelynek (IV) általános képletében R3’, R4 *’ és R*’ jelentése azonosan etoxicsoport és R6’ jelentése nitrocfsoport és 80 ml metanolt és a reakciópartnereket 60°C hőmérsékleten, keverés közben két órán át reagáltatjuk. A reakció lezajlása után az elegyet 20°C-ra hűtjük, a kicsapatott termék szerkezete (3) képletű. A kívánt termék kitermelése a kotarnin kiindulási anyagra számítva ?5%, az öszszetétel 46% A-epimer és 54% B-epimer. 7 Redukció: Ugyanolyan 200 ml űrtartalmú üveg reakcióedénybe töltünk a kondenzációs lépésben nyert nitrovegyületből 26,5 g-nyit (50 mmól), 0,88 g (3,5 mmól) réz-szulfátot, 2,3 mg (0,009 mmól) nikkel-szulfátot [Nj/Cu= =2560 ppm] és 80 ml metanolt, majd 35°C hőmérsékleten, keverés közben egy'óra alatt olyan oldatot csepegtetünk az elegyhez, amely 3,8 g (100 mmól) nátrium-[tetrahidro-borát]•ot tartalmaz 35 ml metanolos In nátrium-hidroxid oldószerben. Ugyanezen a hőmérsékleten keverés közben egy órán át reagáltatjuk a reakciópartnereket. A reakcióelegyben nyert termék elemzése azt mutatja, hogy a konverzió 99-os és a szelektivitás 99%-os. Az aminvegyület elkülönítése: A fentiek szerint kapott elegyhez adunk 50 ml 35 tömeg%-os sósavoldatot, a pH-t 2-re állítva, hogy a maradék nátrium-[tetrahidro-borát] felesleget elbontsuk, majd a rezet levegő befuvatással oxidáljuk. Ezután az elegy pH-ját 9,2-re állítjuk 60 ml 28 tömeg%-os vizes ammónia és 50 ml víz hozzáadásával, így az aminvegyületet szabad alakban kapjuk, míg a réz az ammóniával aminkomplexxé alakul. Az elegyet ezután 160 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az aminvegyület ennek révén jól extrahálódik a szerves fázisban, míg a fémkomponensek a vizes fázisban maradnak, abból nem válnak ki. Ebben a folyamatban a metanol teljesen eloszlik a vizes fázisban, míg a terméket közel 100%-os kitermeléssel kapjuk a szerves fázisban. A diklór-metánban oldott aminvegyülethez 480 ml metanolt adunk, majd az oldószert ledesztilláljuk úgy, hogy az oldat térfogatát 100 ml-re pároljuk. így a diklór-metán oldószert helyettesítettük metanollal. Epimerizáció: Ugyanolyan 200 ml űrtartalmú üveg reakcióedénybe töltjük a kapott metanolos iszapot, amely 24,6 g aminvegyületet tartalmaz és hozzátöltünk 4,4 g nátrium-hidroxidot. 60°C hőmérsékleten tíz órán át keverjük az elegyet, majd a reakció lezajlása után szűréssel kinyerjük az A-epimer kristályokat. A reakcióelegy 23,0 g (96,6%) A-epimert és 0,8 g (3,4%) B-epimert tartalmazott, az elkülönített A-epimer kristályok tisztasága közelítően 100%-os. Az A-epimer kitermelés a kiindulási anyagul használt nitrovegyület mennyiségére számítva 91%-os. Az epimerizációs reakció adatait megfelelően az 1. táblázat tartalmazza. 2—4 példák Az 1. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy az epimerizációt az 1. táblázat-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
