199477. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy piránokinolin-dikarbonsav kalciumsójának és az ezt tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására
HU 199477 B folyékony vagy szilárd nemionos felületaktív szer, vagy egy szilárd anionos felületaktív szer. Kitüntetett szilárd anionos felületaktív anyagok a dokuzátok, pl. a kalcium-dokuzát vagy a nátrium-dokuzát. A felületaktív anyag szükséges mennyisége a szuszpenzió szárazanyag-tartalma és a szilárd anyag részecskenagysága függvényében határozható meg. Ha folyékony nemionos felületaktív anyagot alkalmazunk, ennek hidrofil/ lipofil mérlege (HLB) 10-nél alacsonyabb értékű lehet. Felületaktív anyagok elegyei is alkalmazhatók feltéve, hogy a keverék HLB aránya az előírt tartományba esik. Azok a felületaktív anyagok hatásosak, amelyek a hajtószerben oldhatók vagy diszpergálhatók. A leghatásosabbak azok a felületaktív anyagok, amelyek a hajtószerben nagyobb mértékben oldhatók. Bármelyik szokásos nemionos felületaktív anyag alkalmazható, pl. a 6—22 szénatomos zsírsavak észterei vagy részleges észterei. Különösen előnyben részesítjük azokat a készítményeket, amelyek hajtószerek elegyében egy szorbitán- vagy szorbit-észtert, pl. szorbitán-trioleátot tartalmaznak. Előnyben részesítjük azokat a kiszerelési formákat, amelyek kb. 8—30 ml készítményt tartalmaznak; ilyen pl. egy szokásos 10 ml-es nyomásálló aeroszólos flakon. A flakon előnyösen' szeleppel van ellátva, amelyet úgy állítunk be, hogy 0,025 és 0,25 ml közötti — és előnyösen 0,05 vagy 0,1 ml — készítményt szolgáltasson egység-adagolási alakként. Előnyben részesítjük azt a megoldást, amely szerint a szelep 1 —5 mg — előnyösen 1 —4 mg, előnyösebben 2—4 mg és különösen 2,6 mg — nedokromil-kalciumot adjon le egy működtetés alkalmával és ilyen mennyiségű egység-dózisokat szolgáltasson. A találmány szerinti készítmények úgy állíthatók elő, hogy a különböző komponenseket olyan hőmérsékleten és nyomáson kevertetjük össze, amelyen a hajtószer folyadékfázisban, a nedokromil-kalcium pedig a szilárd fázisban van jelen. A találmány szerinti készítmények és flakonok előállítása során egy szeleppel ellátott tartályt megtöltünk egy hajtószerrel, amely a finom eloszlású nedokromil-kalciumot szuszpenzióban tartalmazza. A tartályt először mért mennyiségű nedokromil-kalciummal töltjük meg, amelyet előre meghatározott részecskenagyságúra őröltünk meg, vagy egy szuszpenzióval, amely a port egy folyékony, lehűtött hajtószerben tartalmazza. Egy tartály oly módon is megölthető, hogy a port és a hajtószert a szokásos hideg töltési módszerrel adagoljuk be, vagy a porból szuszpenziót készítünk a hajtószer azon komponensével, amely szobahőmérséklet fölötti forráspontú és ezt a keveréket visszük be a palackba. Ezután a szelepet beforrasztjuk a palack meg5 4 felelő helyére és a hajtószer fennmaradó menynyiségét a szelep porlasztófején át nyomás alatt való betöltéssel juttatjuk be. Egy további megoldásként a végösszetételnek megfelelő készítményből meghatározott mennyiséget állíthatunk elő és ebből megfelelő adagokat tölthetünk be a szelepen keresztül a palackba. A termék előállításának teljes folyamata alatt gondot kell fordítanunk arra, hogy minimálisra csökkentsük a nedvesség abszorpcióját. A szelep működtetése során a port hajtószer-áramban adagoljuk ki, amely hajtószer elpárolog, por-aeroszólt szolgáltatva. A találmány szerinti, nyomás alatt álló aeroszol készítmények számos allergiás betegség kezelésére használhatók fel emlősökben, pl. a légutak reverzibilis elzáródásos tünetei inhalációs kezelésére, amilyen betegség pl. az asztma vagy az allergiás orrnyálkahártyagyulladás (szénanátha). A kezelés előnyösen orális inhaláltatással vagy, előnyösebben, orron át történő belélegeztetéssel történik és előnyösen humán gyógyításra irányul. A találmány tárgya egyben eljárás olyan készítmények előállítására, amelyek a nedokromil-kalciumot egy gyógyászati szempontból elfogadható hígítóval keverve tartalmazzák. A keverék 80 tömeg/tömeg%-nál, előnyösen 50 tömeg/tömeg%-nál kevesebb nedokromil-kalciumot tartalmazhat. Az orr betegségeinek kezelésére közelebbről a javasolt napi dózis a 0,1—50 mg, előnyösen a 0,1—20 mg, előnyösebben az 1 — 15 mg, legelőnyösebben a 2—11 mg és különösen a 4—11 mg nedokromil-kalcium-tartományba esik; ezt a mennyiséget egy szilárd vagy folyékony, gyógyászati szempontból elfogadható hígítóanyaggal, vivőanyaggal vagy hatásfokozó szerrel keverjük össze. A készítmény adagokra elosztva vihető be, amelynek száma napi 1—8, előnyösen 1—4 és legelőnyösebb napi 2 vagy 1. Az orron át belélegeztetett nedokromil-kalcium gyógyászati hatását a standard, az orr antigénekre mutatott reakcióját vizsgáló kísérletekkel vizsgáljuk; ilyenek találhatók pl. a következő irodalmi helyeken: a) J. P. Guerico és társai, J. Allergy Clin. Immunol. 1980, 66(1), 61—9, b) J. A. Wihl és társai, Data Acta Otolaryngol. 1977, 84, 281—6, c) N. Mygind és társai, Eur. J. Respir. Dis. 1986, 68(143), 31—4, d) M. Okuda, Arch. Oto-Rhino-Laryng. 1977, 214, 241—6. A találmány szerint orális inhalációra alkalmas gyógyszer-beviteli formákat is előállítunk. A dózis ilyen esetekben 0,01—50 mg, előnyösen 0,01—30 mg, előnyösebben 0,01 — 20 mg, legelőnyösebben 0,01 —15 mg és különösen 1 —10 mg a találmány szerinti termékből, amelyet előnyösen egy szilárd vagy folyékony, gyógyászati szempontból elfogadható hatásfokozó szerrel, hígítóval vagy vivőanyaggal keverünk össze. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
