199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199476 B A b) eljárásváltozat pl. az alkohollá történő redukciót és egy eltávolítási lépést foglal magába az (la) általános képletű vegyületek előállítására. Ez a redukció végrehajtható pl. hidrogénezéssel, mint valamely Adams-féle katalizátorral ecetsavban vagy valamely komplex fémhidrid redukálószerrel, mint lítium-hidriddel piridinben, tetrahidrofuránban vagy éterben vagy nátrium-bórhidriddel metanolban végzett kezelés útján. Az olyan (V) általános képletű vegyületek, melyekben X és Y1 jelentése oxigénatom, és amelyekben a szaggatott vonallal jelölt helyzetben egy kettős kötés van, először szintén pl. valamely fémhidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel piridinben szelektíven a megfelelő 4a,10b-dihidro-származékká redukálhatok, majd tioketállá alakítjuk őket, és pl. Raney-nikkellel kéntelenítjük őket. Az (I) általános képletű vegyületek, különösen azok, melyekben X jelentése oxigénatom, az olyan (V) általános képletű vegyületekből is előállíthatok, melyekben Y1 jelentése tioketállal védett oxocsoport, pl. Raney-nikkellel alkoholban, melegítés közben végzett kéntelenítéssel. Az olyan (V) általános képletű kiindulási vegyületek, melyekben X és Y1 jelentése oxigénatom, és amelyekben a szaggatott vonallal jelölt helyzetben egy kettős kötés van, valamely, adott esetben szubsztituált 2H- [1] -benzopiran-3-on (Kroman-3-on), pl. valamely olyan, adott esetben szubsztituált 3-amino-propionsavval végzett kondenzációjával állíthatók elő, melynek karboxilcsoportja védett alakban van jelen, pl. valamely adott esetben szubsztituált 3-amino-propionsav - -(1—7 szénatomos)-alkilészterével, pl. valamely szerves sav, mint trifluor-ecetsav jelenlétében valamely iners oldószerben, mint toluolban. A c) eljárásváltozat egyik kiviteli alakja olyan (VI) általános képletű vegyületek redukciójára vonatkozik, melyekben Y3 jelentése oxocsoport, különösen olyanokéra, melyeket egy 1,2-, 1,10b- vagy 4aJ0b- kettős kötés követ. Ezt a c) eljárásváltozatot előnyösen valamely olyan egyszerű vagy komplex hidrid redukálószerrel hajtjuk végre, amely amidcsoportok redukálására ismert, így pl. litium-alumínium-hidriddel vagy boránnal, iners oldószerben, mint tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, előnyösen szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten. Abban az esetben, ha a (VI) általános képletű vegyület egy enamin, akkor a szén-szén kettőskötés egyidejűleg redukálható. Ha viszont a szén-szén kettős kötést utólag kell redukálni, akkor ez a redukció az a) eljárásváltozat alatt leírt módon hajtandó végre. Az ilyen (VI) általános képletű kiindulási vegyületek, pl. azok, melyekben Y3 jelentése oxocsoport, és egy 4a, lOb-helyzetű kettős 9 6 kötést tartalmaznak, oly módon állíthatók elő, hogy valamely — adott esetben szubsztituált — kroman-3-on vagy tiokroman-3-on enaminszármazékát valamely alkalmas módon szubsztituált akril-amiddal kondenzáltatjuk. AJ. Med. Chem. 19. köt., 987. old., (1976)-ban leírtak szerint. A c) eljáás egy másik foganatosítási módja olyan (VI) általános képletű vegyületek redukciójára vonatkozik, melyekben Y2 jelentése oxocsoport (védett oxocsoport is lehet, különösen tioketállal védett oxocsoport), melyet 1,lOb-helyzetű kettős kötés követ vagy nem követ. Ezt az eljárást a b) eljárásváltozat szerint vitelezzük ki. A megfelelő (VI) általános képletű kiindulási vegyületek pl. valamely — adott esetben szubsztituált — 3-halogénezett kroman-4-on (vagy tiokroman-4-on) valamely alkalmas módon szubsztituált, és (pl. ketálként) védett l-amino-2-propanonnal végzett kondenzációja, a karbonilcsoport ezt követő felszabadítása, és a J. Org. Chem. 44. köt., 1108 old. (1979)-ben leírt általános módon végzett ciklizálása útján nyerhetők. Ez a módszer 1,lOb-helyzetű kettős kötést tartalmazó megfelelő (VI) általános képletű vegyületekhez vezet. A d) eljárásváltozat egyrészt magába foglalja valamely (VIII) általános képletű — ahol R6 jelentése 2—6 szénatomos alkenilcsoport — redukcióját olyan (I) általános képletű vegyületté, melyben R jelentése 2—6 szénatomos alkilcsoport. Az ezen eljárás szerinti redukciót önmagában ismert módon, pl. valamely katalizátor, mint platina, palládium vagy nikkel jelenlétében, valamely poláros oldószerben, atmoszférikus vagy megemelt nyomáson, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten végzett katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre. A megfelelő (VIII) általános képletű kiindulási- vegyületek pl. úgy állíthatók elő, hogy valamely (I), (II) vagy (III) általános képletű — ahol R jelentése hidrogénatom — vegyületet pl. valamely 2—6 szénatomos alkenil-halogeniddel, pl. allil-bromiddal, allil-kloriddal és hasonlókkal kezelünk. A d) eljárásváltozat másrészt magába foglalja azon (VIII) általános képletű vegyületek redukcióját, melyekben R6 jelentése 1—6 szénatomos alkanoilcsoport. Ez a redukció a c) eljárásváltozattal kapcsolatban leírtakkal analóg módon hajtható végre (amikoris ott Y3 oxocsoport). Az e) eljárásváltozatot abban az esetben, ha Z1 vagy Z2 jelentése reakcióképes észterezett hidroxicsoport és egy hidrogénatom bázis, mint trietil-amin vagy Kálium-karbonát jelenlétében vagy bázis távollétében, iners oldószerben hajtjuk végre, mint ez az N-alkilezés vonatkozásában a technika állásából ismeretes. A (XI) általános képletnek megfelelő olyan vegyületek, melyekben Z2 jelentése oxo-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
