199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199476 B csoport, valamely, adott esetben szubsztituált kroman-3-on vagy tio-kroman-3-on valamely alkalmas módon szubsztituált reakcióképes 3-(észterezett hidroxicsoportú)-propil-amin-származékkal, pl. valamely adott esetben szubsztituált 3-halogén-propil-aminnal végzett alkilezéssel nyerhetők. Ezek a vegyületek azután redukálhatok, és a megfelelő (XI) általános képletü vegyületekké alakíthatók át, melyekben Z2 jelentése észterezett hidroxicsoport hidrogénatommal együtt. Alternatív módon valamely adott esetben szubsztituált 4-(3-amino-propil)-3H- [lj-benzopirán, vany -bcnzo-tio-pirán halogénatommal, előnyösen brómatommal valamely iners oldószerben, mint ecetészterben. Kb. 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten, majd ezt követően valarnely bázissal, előnyösen tercier aminnal, mint trietil-aminnal vagy piridinnel kezelhető. Ily módon olyan (XI) általános képletű vegyületet kapunk, melynek egy 1,10b-helyzetű kettőskötése van, és amelyben Z2 jelentése halogénatom hidrogénatommal együtt. Ezt a vegyületet — előnyösen in situ — valamely (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Az ehhez a halogénezéshez szükséges kiindulási vegyületek például valamely N-acil-6-(adott esetben szubsztituált-fenoxi)-4-hexinil-amin, pl. l-ftálimido-6- (adott esetben szubsztituált fenoxi)-4-hexinil-amin valamely szerves bázis, mint dietil-anilin, valamely poláros oldószerben, mint dimetil-formámidban vagy N-metil-pirrolidonban, előnyösen megemelt hőmérsékleten, különösen 150—250°C közötti hőmérsékleten végzett ciklizálásával állíthatók elő, mimellett abban az esetben, ha az aminocsoport ftálimidocsoport alakjában van jelen, ezt követően az amino-védőcsoportot pl. hidrazinnal lehasítjuk. Ily módon adott esetben szubsztituált 4- (3-amino-propil) -2H- [ 1 ] -benzo-piránt nyerünk. Az ehhez szükséges 4-hexil-amin-származék pl. úgy állítható elő, hogy valamely, adott esetben szubsztituált fenil-propargil-étert az 1,3-dihidroxi-propan valamely reakcióképes származékával, pl. 3-bróm-l-klór-propánnal, valamely erős bázis, mint butil-lítium jelenlétében kezelünk, majd ezt követően pl. valamely aminszármazékot, mint kálium-ftálimidet adunk hozzá. Az olyan (XI) általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése kénatom, analóg módon a megfelelő N-acil-6-(adott esetben szubsztituált feniltio)-4 - -hexil-aminból állíthatók elő. Az olyan (XI) általános képletű vegyületek, melyekben Z, jelentése, reakcióképes, észterezett hidroxicsoport, úgy állíthatók elő, hogy előbb valamely, adott esetben szubsztituált kroman-3-on vagy tiokroman-3-on enaminszármazékát az 1,3-dihidroxi-propán egy reakcióképes észterezett származékával pl. l-bróm-3-klór-propánnal alkilezzük, és a nyert szubsztituált kroman-3-ont vagy tiokro-11 man-3-ont reduktív módon, ammóniával vagy 1—6 szénatomos alkit-aminna! aminezzük. Kívánt esetben a találmány szerinti, pl. az előzőekben leírt módszerek valamelyikével előállított vegyületet önmagában ismert, és a továbbiakban közelebbről megvilágítandó módon egymásba átalakíthatunk. Az (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek a technika állásából kettőskötések telítésére ismert módon, pl. katalitikus hidrogénezéssel, mint hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, pl. palládium jelenlétében, poláros oldószerben, mint etanolban, atmoszférikus vagy megnövelt nyomáson végzett katalitikus hidrogénezéssel alakíthatók át telített (I) általános képletü vegyületekké. Az ilyen szén-szén kettőskötés telítése alkálifémmel, mint pl. nátriummal poláros oldószerben, ammóniában vagy tetrahidrofuránban végzett, a technika állásából ismert körülmények között vagy a példákban szemléltetett módon is kivitelezhető. Az (la) általános képletű vegyületek, különösen azok, melyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, valamely erős bázissal, pl. butil-lítiummal, majd ezt követően valamely 1—4 szénatomos alkanol reakcióképes észterével, pl. valamely 1—4 szénatomos alkil-halogeniddel végzett kezeléssel olyan (Ib) általános képletű vegyületekké alakíthatók át, melyekben R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Valamely (la) általános képletü vegyületnek egy erős bázissal, mint butil-lítiummal, ezt követően valamely (1—6 szénatomos) alkil-izocianáttal végzett kezelése olyan (la) általános képletű vegyületet eredményez, melyben az R‘ szubsztituens a C-2 szénatomhoz kötődik, és jelentése mono- (1—7 szén atomos) -alkilkarbamoil-csoport. Az olyan (I), (la) vagy (Ib) képletű vegyületek, melyekben R jelentése hidrogénatom, valamely reakcióképes észterezett 1—6 szénatomos alkanollal pl, valamely halogeniddel végzett reakcióval alakíthatók át olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké, melyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport. Ilyenkor az (I), (la) vagy (Ib) általános képletü vegyüleket előnyösen savaddíciós sókként izoláljuk. Ez a reakció pl. formaldehiddel és hangyasavval végzett reduktív alkilezéssel is végrehajtható, amikoris egy megfelelő olyan vegyületet kapunk, melyben R jelentése metilcsoport, vagy valamely 1—6 szénatomos alkil-karboxaldehiddel valamely redukálószer, mint nátrium-cián-bórhidrid jelenlétében is végrehajtható. Az olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport, olyan (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületekké alakíthatók, melyekben R jelentése hidrogénatom, pl. a megfelelő vegyületek halogénezett szénsav-(1—4 szénatomos)-alkilészterekkel, pl. klórszénsavas-12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
