199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199476 B csoport, melyet konjugált endociklusos szén-szén kettős kötés követ vagy nem követ, vagy abban az esetben, ha Y3 jelentése oxocsoport, akkor egy 1,10b- vagy egy 4a, lOb-kettőskötés is követ, — valamely alkalmas redukálószerrel redukálunk vagy d) valamely (VIII) általános képletü vegyületet — melyben X-nek, az A gyűrű esetleges szubsztituenseinek, valamint R1, R2, R3, R4 és R* szubsztituenseknek jelentése az előzőekben definiált, és R8 jelentése 2—6 szénatomos alkenil- vagy 1—6 szénatomos alkanoil-csoport — valamely alkalmas redukálószerrel redukálunk vagy e) valamely (XI) általános képletfi — ahol a szaggatott vonal adott esetben jelenlévő kéttőskötés helyzetét jelöli, X az A gyűrű esetleges szubsztituensei, R, R‘, R2, R3, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott, és ahol a Z1 és Z2 szubsztituensek egyikének jelentése reakcióképes észterezett hidroxicsoport egy hidrogénatommal együtt és a Z1 és Z2 szubsztituensek ifiásika -NHR csoport egy hidrogénatommal együtt, azzal a kikötéssel, hogy R5 szubsztituens csak akkor lehet jelen, ha a szaggatott vonallal jelzett helyzetben egy egyszeres kötés van — vegyületet ciklizálunk, és a kapott terméket kívánt esetben redukáljuk, és a reakciókat szükség esetén az olyan reakcióképes funkcionális csoportok időközbeni védelme mellett hajtjuk végre, melyeknek reaktivitása zavaróan hatna, majd ezután a nyert (I), (la) vagy (Ib) általános képletü vegyületet a védőcsoportok megfelelő lehasítása után izoláljuk, és kívánt esetben a nyert (I), (la) vagy (Ib) általános képletü vegyületet valamely más, a találmány szerinti vegyületté alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a nyert szabad vegyületet sójává vagy a nyert sót a megfelelő szabad vegyületté vagy egy másik sójává alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a nyert izomer — vagy racemát-elegyet az egyes izomerekké vagy racemátokká választjuk szét, és/vagy kívánt esetben a nyert racemátot az optikai antipódokká választjuk szét. Megfelelő reakcióképes észterezett hidroxicsoport valamely halogénatom, mint klór-, bróm- vagy jódatom vagy alifásán vagy aromásán szubsztituált szulfoniloxi-csoport, pl. fenil-szulfoniloxi- vagy 4-metil-fenil-szulfoniloxi- (toziloxi)_-csoport. A kiindulási vegyületekben és közbenső termékeikben, melyeket — mint ezt az előzőekben leírtuk — a találmány szerinti vegyületekké alakítunk át, a jelenlévő funkcionális csoportok, mint a karbonil-(forrni!- vagy keto-), és hidroxicsoportok adott esetben a szokásos, a preparatív kémiában használatos védőcsoportokkal védettek. A védett csoportok olyan csoportok, melyek kíméletes körülmények között a megfelelő szabad csoportokká alakíthatók át anélkül, hogy a molekulavázat megzavarnánk v.agy nem kívánatos mellékreakciók mennének végbe. 7 A védőcsoportok bevezetésének az az oka, hogy a funkcionális csoportoknak a reagenssekkel a mindenkori reakciókörülmények közötti, nem-kívánatos reakcióit meg kell akadályozni. Hogy egy bizonyos reakcióban szükség van-e, és milyen védőcsoportokra, az szakember számára ismeretes, Ez a védendő funkcionális csoport minőségétől, valamint annak a molekulának szerkezetétől és stabilitásától függ, amely ezeket a szubsztituenseket hordják, valamint a reakciókörülményektől. Az ezeknek a követelményeknek megfelelő, ismert védőcsoportokat, azok bevezetését és lehasítását például a következő szakkönyvek írják le: J. F. W. Me Omie, „Protektive Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, New-York 1973; T.W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981; „The Peptides", I. köt., I. Schroeder és Lübke, Academic Press, London, New-York 1965; Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie", 15/1 köt., Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Az a) eljárásváltozatot a technika állásából ismert módszerekkel hajtjuk végre, például az olyan (V) általános képletü vegyületeknél, melyekben X jelentése oxigénatom, hidrogénnel, hidrogénezési körülmények között, előnyösen valamely katalizátor, mint szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében vagy abban az esetben, ha a redukálandó vegyület egy enamin, akkor valamely redukálószerrel, mint nátrium-ciánbórhidriddel, ismert körülmények között, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőfokon, valamely poláros oldószer, mint izopropanol jelenlétében. A kiindulási vegyületek is általánosan ismert módszerek alkalmazásával állíthatók elő. így pl. az (V) általános képletü vegyület, melyben R1 jelentése alkil-karbamoil-csoport, sY'2 hidrogénatom valamely olyan (XIV) általános képletü vegyület ciklizálásával állítható elő, melyben X-nek, az A gyűrű esetleges szubsztituenseinek, R, R2 és R3 szubsztituenseknek jelentése az előzőekben meghatározott, és melyben R, jelentése alkil-karbamoilcsoport, például valamely iners oldószerben, mint toluolban végzett melegítés útján. Ily módon egy olyan triciklusos terméket kapunk, mely 4a,10b-telítetlen. A (XIV) általános képletü kiindulási vegyületek in situ állíthatók elő oly módon, hogy alkalmas módon szubsztituált 2H- [ 1 ) - -benzopiran-3-onokat alkalmas módon szubsztituált a- (amino-metil) -akrilsav-vegyületekkel kondenzálunk. A 2H-[l]-benzopiran-3- -onok (Kroman-3-onok) már ismertek, és ismert módon állíthatók elő, pl. a J. Chem. Soc. 1610. old. (1948)-ban leírtak szerint. A tiokroman-3-onok előállítását hasonló módon leírták, lásd pl. a J. Org. Chem. 34. köt., 1566 (1969) alattiakat. Az (la) és (Ib) általános képletü vegyületek is hidrogénezhetők az a) eljárásváltozat szerint. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
