199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

nu i /u u

dot kapunk; dermedéspont: 250—251°C (bomlás).

b) 16,3 1 47—49%-os hidrogén-bromid és 1,63 kg transz-7-metoxi-4-propil-l,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid elegyét 5 órán át 115— 120°C-on hevítjük. A reakcióelegyet ezután 16 kg jégre öntjük, pH-ját 6,75 kg nátrium-hidroxid 11 1 vízzel készült oldatával 12-re állítjuk be, és ezalatt a hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. Ezután 800 ml 37%-os hidrogénkloriddal pH-ját 9-re állítjuk be, és négyszer, egyenként 12 1 ecetészterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 8 1 telített konyhasó-oldattal mossuk, 5 kg vízmentes nátrium-szulfáton s-zárítjuk, 230 g aktívszénnel kezeljük, 30 percig keverjük és szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva transz-7-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk; dermedéspont: 111 — 114°C.

c) 1,3 kg Transz-7-hidroxi-4-propii-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H-[l] -benzopirano [3,4- -b] pirtdln és 7,8 1 abszolút etanol elegyét 60oC=-on melegítjük addig, míg oldatot kapunk. Szűrés után a szűrletet 525 ml 37%-os hidrogénkloriddal kezeljük és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 0—5°C-ra hűtjük és szűrjük. A szilárd anyagot négyszer, egyenként 250 ml abszolút etanollal mossuk és 4 órán át 80°C-on, 400 Pa nyomáson szárítjuk. Transz-7-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-bjpiridin-hidrokloridot kapunk (mint a 7c. példában); dermedéspont: 264—265,5°C (bomlás).

29. példa

A kővetkező vegyületek az előző példákban leírtakkal analóg módon állíthatók elő:

a) 10-metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 252—254°C,

b) transz-8-etil-7-metoxi-4-metil-1,2,3,4a,

5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] - piridin-hid roklorid; dermedéspont: 217—

221°C,

c) transz-7-metoxi-4,8-dimetil-l,2,3,4,5,10b- hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 248—251 °C,

d) transz-10-metoxi-8-metil-4-propil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3, 4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 251 — 253° C,

e) transz-10-benziloxi-8-metil-4-propil - -l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 214—215°C,

f) transz-10-hidroxi-8-metil-4-propil-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4- -b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 287— 291°C,

g) transz-8-bróm-7-metoxi-4-propil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano - [3,4-b] piridin-hidroklorid; ‘dermedéspont:- 210—211°C,

33

18

h) transz-8-etil-10-metoxi-4-propil-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4- -b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 231 — 233°C,

i) transz-7-bróm-10-metoxi-4-propil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano - [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 267—270°C,

j) transz-lO-etoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-h] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 247—250°C,

k) transz-10-benziloxi-4-propil-l,2,3,4a,5,

10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 184—185°C,

l) transz- 10-benziloxi-7-bróm-4-propil-1,

2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano[3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont:

210—212°C,

m) transz-7-metoxi-8-metil-4-propil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano - [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 243—246°C,

n) transz-7-hidroxi-4,8-dimetil-1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 252—254°C.

30. példa

2,61 g Cisz-9-metoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin 30 ml szárai dimetil-szulfoxiddal készített oldatához 2,0 g kálium-terc-butilátot adunk. 2 napos, szobahőmérsékleten tartás után a reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A cisz- és transz-izomerek 1:1 arányú elegyét nyerjük. Etanolos hidrogén-klóriddal történő megsavanyítás után transz-9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 252— 254°C.

31. példa

2,19 g Transz-7-metoxi-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin, 0,89 g ailil-klorid és 2,0 kalciumkarbonát 20 ml száraz dimetil-formamiddal készült elegyét 16 órán át 80°C-on hevítjük. Vízzel végzett hígítás után a terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. Etanolos hidrogénkloriddal végzett megsavanyítás transz-4-allil-7-metoxi-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot szolgáltat.

E vegyület 500 mg 10%-os, szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében 300 kPa nyomáson, 6 órán át szobahőmérsékleten, vízben végzett hidrogénezése transz-7-metoxi-4-propiI-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot ad.

32. példa

1000 db, egyenként 10 mg, 5a. példa szerinti aktív anyagot tartalmazó kapszulát állítunk elő a következő összetétellel: transz-9-hidroxi-4-propil-1,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -34

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65