199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199476 B hűtő alkalmazása mellett hevítünk. A kapott terméket 20 ml nitrometánban oldjuk, és 50 ml 85%-os polifoszíorsavat adunk hozzá. 48 órás, szobahőmérsékletű kezelés után a reakcióelegyet jégre öntjük. 9-metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [ 1J -benzopirano [3,4- -bjpiridin-2-ont nyerünk. 24. példa 2,0 g N-(3-Klórpropil)-propilamin és 1,78 g 6-metoxi-3-kromanon elegyét 100 ml toluolban egy vizleválasztóval ellátott Dean-Stark készülékben 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. Az oldószer eltávolítása után 9-metoxi-4-propil-4-metoxi-l,2,3,5-tetrah:dro-4H- [1] benzopirano [3,4- -b] piridint kapunk. Nátrium-ciánbórhidridben, etanolban végzett redukcióval jégecet jelenlétében a 2. példa szerinti 9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-bj piridint kapjuk. 25. példa 2,3 g Transz-8-bróm-7-metoxi-4-metil-l,2, 3,4a,5,10b-hexahidro-4H: [1] -benzopirano [3, 4-b] piridin (20. példa) 45 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához —70°C-on 5,6 ml 2,6 mólos n-hexános t-butillítiumot adunk. 5 percig —70°C-on tartjuk, majd 1,36 g metil-jodidot adunk hozzá. 0°C-ra végzett melegítés után a reakcióelegyet ecetészterrel hígítjuk és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradék etanolos hidrogén-kloriddal történő megsavanyítása után transz-7-metoxi-4,8-dimetil-l,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot kapunk; dermedéspont: 277—278°C. 26. példa a) 21,6 1 47—49%-os hidrogén-bromid és 2,27 kg transz-9-metoxi-4-propil-1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [o,4-b] piridin-hidroklorid elegyét 2 órán át keverés közben 105—110°C-on hevítjük. A hidrogén-bromid fő részét ezután desztillációval (125°C-on, 400 Pa nyomáson) eltávolítjuk, a reakcióelegyhez hozzáadjuk 10,5 1 metanol és 9,5 1 víz elegyét, és a szuszpenziót 75°C-ra hevítjük. A forró elegy pH-ját 2,2 1 4N nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be, 10°C-ra hűtjük és szűrjük. Az egyesített csapadékot ötször, egyenként 11 vízzel mossuk és szárítjuk (68°C-on és 400 Pa nyomáson). T ransz-9-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b -hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk; dermedéspont: 194—198°C. b) Ennek a szabad bázisnak 1,71 kg-ját 78°C-on etanolban oldjuk, és a kevert oldathoz 300 g aktív szenet adunk. Az elegyet forrón szűrjük, az átlátszó szűrletet 65—70V-on 630 ml 12N hidrogénkloriddal kezeljük, 10°C-ra hűtjük és a kristályos termék elkülönítése céljából szűrjük. Ezt az anyagot kétszer, egyenként 500 ml abszolút etanollal mossuk és 70°C-on, 27 Pa nyomáson megszárítjuk. Trasz-9-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-31-hidrokloridot kapunk (lásd 5a. példa); dermedéspont: 295—297,5°C (bomlás). 27. példa 3,02 kg Brómot 16—23°C-on 35 perc alatt 4,83 g 4-(3-aminopropil)-8-metoxi-2H- [ 1 ] - -benzopiran-hidroklorid és 58 ml diklórmetán elegyéhez adunk. A hozzáadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. 5,8 g trietilamin hozzáadása után 4-(3-amino-propilidén)-3- -bróm-8-metoxi-2H- [ 1 ] -benzopiránt kapunk. A reakcióelegyet 4 órán át 60°C-on melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük ötször, egyenként 12 1 vízzel, majd 8 1 telített konyhasó-oldattal mosuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyert olajat 12 1 izopropanolban vesszük fel, 400 g aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szürletet 10°C-ra hűtjük, 1,8 1 ION etanolos hidrogénkloriddal kezeljük és 1 órán át 5—10°C-ra keverjük. A szuszpenziót leszűrjük, a terméket háromszor, egyenként 4 l izopropanollal mossuk, és 72 órán át 40°C-on, 400 Pa nyomáson szárítjuk. 7-metoxi-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrókloridot kapunk; dermedéspont: 195—198°C (bomlás). A kiindulási anyagot a 15. példában leírt lépés-sorozattal analóg módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy az első reakcióban (4-metoxifenil)-(l-propargil)-éter helyett (2-metoxifenol)-propargil-étert használunk. 28. példa *a) 4,2 kg 7-Metoxi-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid, 900 g vízmentes nátriumkarbonát, 42 1 etanol, 2,02 1 víz és 840 g 10%-os szénhordozóra felvitt (50%-os vízzel hígítva) palládium, keverésben tartott elegyét 50°C-on, 300 kPa nyomáson 10 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, levegőztetjük, 4 kg propion-aldehidet adunk hozzá, és a hidrogénezést további" 24 órán át 50°C-on folytatjuk. A reakcióelegyet ismét lehűtjük és levegőztetjük, pH-ját 1 I ION nátriumhidroxiddal 12-re állítjuk be, és a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük. A szűrőt 10 1 etanollal és 12 1 vízzel mossuk. Az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson bepároliuk. A nyert olajat 18 1 ecetészterben vesszük fel, és az oldatot ötször, egyenként 4 1 vízzel, majd ezután 4 1 telített konyhasó-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfáton végzett szárítás után leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Nyers transz-7-metoxi-4-propil-1,2,3 4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4- -b] piridint kapunk, ami kismennyiségű cisz-izomert tartalmaz. A nyers szabad bázist 5°C-on 12 1 abszolút etanolban vesszük fel, és 1,15 1 12N etanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá. A szuszpenziót 15 nercig keverjük és szűrjük. A terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk, é6 24 órán át 50°C-on, 12 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon tiszta transz-7-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklori-32 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
