199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199476 B

21

old. (1974)] kiindulva, 8-metoxi-2H-benzopiran-3-on (dermedéspont: 78—80°C) keresztül;

b) 7-hidroxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano[3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 195—196°C;

c) transz-7-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 260—262°C;

d ) cisz-7-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 220—223°C;

e) '(4-)-Transz-7-hidroxi-4-propil-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4- -b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 283— 286°C [a]&5=+85,73° (c=l,0, víz); a dibenzoil-borkősavas sót; dermedéspont: 203—

204°C;

f) (—)-transz-7-hidroxi-4-propil- 1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 285— 287°C, [a]“ = —88,69° (c = 1,0 víz);

g) '7-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano[3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 236—239°C, 8-metoxi-2H- [ 1 ] -benzopiran-3-on 3- (metil-amino) -propionsav-etilészterrel végzett kondenzációjával, a további lépések az 1. példa szerint;

h) transz-7-metoxi-4-metil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 236—238°C;

i) transz- és cisz-4-butil-7-hidroxi-l,2,3, 4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4- -b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 252— 253°C és 160—162°C, 8-metoxi-2H-[1]-benzopirán-3-on 3- (butilamino) -propionsav-metilészterrel végzett kondenzációjával, a további lépések az 1, 2. és 5. példa szerint;

j) 9-hidroxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro - -4H- [1] -benzopirano[3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 265—268°C (Z);

k) 7-hidroxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [ 1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 257—259°C;

l) 8,9-dihidroxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 205—206°C;

m) 4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 242—244°C;

n) transz-7-hidroxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 275—277°C.

c) cisz-7-hidroxi-4-metil-l,2,3,4a,5,10b - -hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 238—240°C;

p) transz-9-hidroxi-4-metiI-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: > 260°C (Z);

q) transz-8,9-dihidroxi-4-propil-l,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 290°C (Z).

8. példa

3,0 g 9-Metoxi-4-propil-1,2,3,5-tetrahidro--4H- [1] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-1 - on 150 ml vízmentes éterrel készített szuszpen-12

ziójához 750 g lítium-alumínium-hidridet adunk egy adagban. Egy órás szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyhez 1,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot 5 adunk, szűrjük és a szűrőpogácsát éterrel mossuk. Az oldószer jeszívatása után a maradékot 20 ml etanolban vesszük fel, 5 ml ecetsavat és 1,5 g nátrium-ciánbórhidridet adunk hozzá. Két órás, szobahőmérsékleten vég- 10 zett keverés után a reakcióelegyhez nátrium-karbonátot adunk és a terméket éterrel extraháljuk. A szerves fázis megszárítása után az oldószert vákuumban leszívatjuk, és a maradékot 60 g szilikagélen kromatografáljuk, 15 mimellett éter-diklórmetán-eluálószer-elegyet használunk. Sorrenben a következő vegyületeket kapjuk:

a) 9-Metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [ 1] -benzotiopirano [3,4-b] piridint-hidro-20 kloridjának dermedéspontja: 215—216°C;

b) cisz-9-metoxi-4-propil-1,2,3,4á,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzotiopirano [3,4-b] piridint; és

c) transz-9-metoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b- 25 -hexahidro-4H- [1] -benzotiopirano [3,4-b] piridint.

A kiindulási vegyületeket a következő módon állítjuk elő:

7,5 g 6-metóxi-tiokromán-3-on [J. Org. 30 Chem. 34., 1566. old. (1969)] 5,8 g3-(propil-amino)-propionsav-metilészter és 0,8 ml trifluor-ecetsav 80 ml toluollal készült elegyét Dean-Stark készülékben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett hevítjük. 2,5, és 35 16 óra eltelte után további, egyenként 0,8 ml

trifluor-ecetsavat adunk hozzá. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot éterben vesszük fel, és a terméket 3N hidrogén-kloriddal extraháljuk. Semlegesítés után a vizes fázist ecet- 40 észterrel extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk és az oldószert leszívatjuk. A terméket kismennyiségű metanolból kristályosítjuk . 9-metoxi-4-propil-1,2,3,5-tetrahidro-4H - [ 1 ] benzotiopirano [3,4-b] piridin- 1-ont kapunk; dermedéspont: 108—110°C.

Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek:

d) A 4-Propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H-[1]-benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid ; der-50 medéspont: 231—235°C, tiokromán-3-onból kiindulva;

e) transz-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid;

55 f) 7-metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid (dermedéspont: 244—246°C), 8-metoxi-tiokromán-3-ból kiindulva;

g) transz-7-metoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b^ -hexahidro-4H- [1] -benzotiopiran [3,4-b] piri- 60 din.

A 8f) példa szerinti vegyület kiindulási anyagként szolgáló 8-metoxi-tiokromán-3-ont a következő mó'don állítjuk elő:

28 g o-metoxi-tiofenol, 50 g 70 ml dimetil- 65 -szulfoxiddal készült 45%-os kalcium-hidr-22