199476. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirano (és -tiopirano)-piridinek és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199476 B oxid-oldatot, 30 ml dimetilszuifoxidban, 33 g a-(bróm-metil)-akrilsavat adunk, mimellett a hőmérsékletet 50—60°C között tartjuk. 1 óra múlva a reakcióelegyet híg hidrogénkloridba öntjük, majd a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátrium-bikarbonáttal extraháljuk. A vizes bikarbonát-fázis megsavanyítása után a-(o-metoxi-feniI-tiometil)-akrilsavat (dermedéspont: 101°C— 104°C) kapunk. 22,5 g a-(o-metoxi-fenil-tiometil)-akriIsav, 2,53 g trietil-amin és 200 ml o-diklór-benzol elegyét 12 órán át 195°C-on hevítjük. Éterrel végzett hígítás után a termékeket nátrium-bikarbonát-oldattal extraháljuk. A bázikus extraktumok megsavanyítása 8-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1] -benzotiopirán-3-karbonsavat ad (dermedéspont: 138—144°C). 10 g 8-metoxi-3,4-dihidro-2H- [1] -benzotiopirán-3-karbonsav 200 ml diklórmetártnal készült oldatához részletekben 6,2 g N-klór-szukcinimidet adunk. 10 perc múlva 60 g szilikagélt adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, 40 g szilikagélen szűrjük 1:1 arányú éter-diklórmetán-eluálószer felhasználásával. Az oldószert 100 ml-re sűrítjük be, 5 ml trietil-amint és 5 g klór-szénsav-etilésztert adunk hozzá. Bepárlás után 60 ml dimetil-formamidban nátrium-azidot adunk a reakcióelegyhez. 1 órán át keverjük. Vízzel történő hígítás után a termékeket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. 150 ml 10%-os kénsavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot híg nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Metanolból végzett átkristályosítás után 8- metoxi-tiokromán-3-ont kapunk; dermedéspont: 60°C. 9. példa 1,8 ml Difenil-foszfin 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C-on 4,7 ml 2,1 mólos hexános butil-lítiumot, majd 1,3 g 9- metoxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] - -benzotiopirano[3,4-b]piridint adunk. 5 órás, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti hevítés után a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és a terméket 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist semlegesítjük, és a terméket ecetészterrel extraháljuk. Szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk. A maradékot etanolban felvesszük, etanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és a nyert kristályokat összegyűjtjük. A kristályos anyag 9-hidroxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [ 1J -benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 275—277°C. Analóg módon állítjuk elő a: b) cisz-9-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 246—248°C; c) transz-9-hidroxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzotiopirano [3,4-b] pi-23 ridin-hidrokloridot; dermedéspont: 285— 286°C; d) 7-hidroxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidró-4H- [l]-benzotiopiran [3,4-b] piridin-hidrokloridot; dermedéspont: 225—228°C; e) transz-7-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzotiopirano [3,4-b] piridin-hidrokloridot. 10. példa 550 mg Transz-9-hidroxi-4-propil-1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] - piridin-hidroklorid 10 ml diklórmetánnal készült oldatához 1,4 g diizopropil-etilamint és 680 mg benzoil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Diklórmetánnal végzett hígítás után a reakcióelegyet vízzel és telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban leszívatjuk. Kielégítő menynyiségű etanolos hidrogénklorid hozzáadása transz-9-beozoiloxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid kicsapódásához vezet; dermedéspont: 238—240°C. Analóg módon állíthatók elő a következő vegyületek: b) transz-9-benzoiloxi-4-propil-1,2,3,4a,5, 10b-hexahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; c) 9-benzoiloxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin; e) transz-9-pivaloiloxi-4-propil-1,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1]-benzopirano [3,4-b] piridin-hidroklorid; dermedéspont: 229—230°C; f) transz-9- (dimetil-amino-karbonil-oxi) - -4-propiI-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] - -benzopirano [3,4-b]piridin-hidroklorid; dermedéspont: 185—187°C; g) transz-9-acetoxi-4-propil-l,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [ 1 ] -benzopirano [3,4-b] piridirï-hidroklorid; h) 9-benzoiloxi-4-propil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H-[l] -benzotiopirano[3,4-b] piridin-hidroklorid; i) 9-acetoxi-4-propil-1,2,3,4a,5,10b-hexahidro-4H- [1] benzotiopirano [3,4-b] pirid in - -hidroklorid; j) 4-butil-9-(2-metil-propioniloxi)-l,2,3,4a, 5,10b-hexahidro-4H- [1] -benzopirano [3,4-b] piridin. 11. példa 1,16 g 9-Metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] -benzopirano [3,4-b] piridin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 3,4 -ml 1,5 mólos hexános butil-lítiumot adunk 0°C-on 5 perc múlva a reakcióelegyet — 70°C-ra hűtjük, és 0,6 ml terc-butil-izocianátot adunk hozzá. Szobahőmérsékletre végzett felmelegítés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a terméket éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban leszívatjuk, és a maradékot éter/hexán oldószerelegyből kristályosítjuk. Cisz-2-(N-terc-butiI-karbamoil)-9-metoxi-4-metil-2,3,4a,5-tetrahidro-4H- [1 ] - -benzopirano [3,4-b] piridint kapunk, melyet 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
