199474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo[1,2-a]pirimidinek valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199474 B zött végezzük szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, b) a (VI) általános képletű vegyület oxidációját mangándioxiddal, salétromsavval, vas(III)kloriddal vagy vasoxiddal végezzük piridin jelenlétében, vagy az Oppenauer módszerrel, vagy pedig rézbázisú katalizátor jelenlétében végzett dehidrogénezéssel, c) amikor olyan (b) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom és R”7 jelentése hidrogénatom a ciklizálást előnyösen trimetii-oxo-szulfónium-jodiddal végezzük szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, d) amikor olyan (b) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom, R6 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R”7 jelentése hidrogénatom a ciklizálást előnyösen (dimetil-amino)-metil-fenil-oxo-szulfónium-tetrafluoro-boráttal végezzük szerves oldószerben, például dimeti!-formamidban, e) amikor olyan (b) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom és R”7 jelentése alkoxí-karbonil-csoport a ciklizálást előnyösen dimetil-szulfuranilidén-alkil-acetáttal végezzük szerves oldószerben, például kloroformban, f) amikor olyan (b) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R5 jelentése hidrogénatom és R”7 jelentése halogénatom, a ciklizálást előnyösen (dimetil-amino) -fenil-oxo-szulfónium-metil-halogeniddel végezzük szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, g) azoknak az (b) általános képletű vegyületeknek a hidrolízisét, amelyek képletében R”7 jelentése alkoxi-karbonil-csoport, alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal végezzük. h) az (t>) általános képletű vegyületek és a (VIII) általános képletű aminok reakcióját vízmentes szerves oldószerben végezzük karbonil-diimidazol jelenlétében, i) az (k) általános képletű intermedier vegyületek dehidratálását erős savanhidriddel, például trifluor-ecetsav-anhidriddel végezzük szerves oldószerben, például diklór-metánban. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus karakterűek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek igen érdekes farmakológiai tulajdonságaik vannak. Nevezetesen, igen nagy affinitást mutatnak a benzo-diazepin receptorokkal szemben. Néhány terméknek ezenkívül nyugtató hatása is van. Ezeket a tulajdonságokat a későbbiekben a kísérleti részben mutatjuk be. Ezek a tulajdonságok indokolják, hogy a (I) általános képletű új imidazo [1,2-a] pirimidineket gyógyszerként 3 alkalmazzuk. Ezen gyógyszerek hatóanyagaként előnyösen az olyan (I) általános képletű új imidazo [1,2-a] pirimidinek alkalmazhatók, amelyek képletében R2. R3» R« és X jelentése megegyezik a korábban megadott jelentéssel, Rs jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom, klóratom, etoxi-karbonil-csoport, vagy cianocsoport, azzal a feltétellel, hogy R5, R6 és R7 nem jelent egyidejűleg hidrogénatomot. A találmány szerint előállított vegyületek közül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű új imidazo [ 1,2-a) pirimidinek, amelyek képletében R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport, vagy R2 és R3 együttesen egy butiléncsoportot képez, X jelentése oxigénatom, R4 jelentése metilcsoport, R5, Rg és R7 jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek közül külön megemlítjük az alábbiakat: transz-(6,7,8,9-tetrahid ro-5-metoxi-imidazo[ 1,2-a) kinazolin-2-il) - (2-klór-ciklopropil ) - keton, transz-2-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l ,2- -a) pirimidin-2-karbonil)-ciklopropán-karbonsav-etilészter, transz-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-imidazo[ 1,2-a) kinazolin-2-karbonil)-ciklopropán-karbonitril, transz- (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [1,2- -a] pirimidin-2-iI) - (2-metil-ciklopropil ) -keton, (6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-imidazo [ 1,2-a] - kinazolin-2-il ) - ( 1 -metil-ciklopropil) -keton. Ezek a hatóanyagok felhasználhatók például memóriazavarok kezelésénél, elsősorban a geriátriában, valamint agyi elöregedés kezelésénél. Bizonyos vegyületek felhasználhatók az elhízás kezelésében is, valamint minor tranquillánsként bizonyos nyugtalanság vagy ingerlékenység kezelésénél. A szokásos dózis az alkalmazott termék, a kezelendő beteg és betegség függvényében naponta orálisan 0,1 mg és 200 mg között változhat. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények előállításánál hatóanyagként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket olyan gyógyszerkészítményekben lehet felhasználni, amelyek az emésztőcsatornába vagy parenterális adagolásra készülnek. Ilyen gyógyszerkészítmények lehetnek például szilárd vagy folyékony készítmények, és a humán gyógyászatban szokásos adagolási formákban készülhetnek, például egyszerű tabletták vagy drazsék, gélszerű tabletták, kap-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
