199474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo[1,2-a]pirimidinek valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199474 B 6 szülék, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények; elkészítésük a szokásos módszerekkel történik. A hatóanyago(ka)t a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal keverjük össze, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, ezenkívül vizes vagy nemvizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffinszármazékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítőszerekkel, diszpergáló vagy emulgeálószerekkel és konzerválószerekkel. Újak az (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasznált intermedierek is, a (VI) általános képletű vegyületek, a képletben R2, RS, R4i RS, R6 és X jelentése megegyezik a korábbi definícióval, és az (V) általános képletű vegyületek is — a képletben R2, R3> R4. R5. Rö és X jelentése megegyezik a korábban megadott jelentéssel. A (III) általános képletű vegyületeket a 2 128 989 B számú brit szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. A következőkben példákon keresztül is bemutatjuk a találmányt. 1. Példa Transz-2-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[ 1,2-a] pirimidin-2-karbonil )-ciklopropán-karbonsav-etilészter A lépés (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] - pirimidin-2-il)-vinil-metanol 8 g 6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-a]pirimidin-2-karboxaldehid 300 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatához lassan 0°C hőmérsékleten inert atmoszférában hozzáadunk 55 cm3 1 mólos vinil-magnézium-bromid oldatot. 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük a reakcióelegyet, majd a reakciót vizes ammónium-klorid hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és tisztítjuk (eluálószer: kloroform-metanol keveréke) és így 6,89 g kívánt terméket kapunk. Op.: 118—121°C. ÍR spektrum (KBr): 3140, 2980, 2870, 1635, 1460, 1390, 1260,. 1155, 1030 és 990 cm-1. B lépés (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo [ 1,2-a] - pirimidin-2-il) -vinil-keton 6,8 g A) lépésben kapott terméket 500 cm3 kloroformban oldunk, és hozzáadunk 15 g mangán-dioxidot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül refluxáltatjuk, majd melegen szűrjük szilikagélen, és a szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: 5 kloroform-metanol keveréke), és így 3,54 g kívánt terméket kapunk. Op.: 151 — 152°C. IR spektrum (KBr): 3140, 3020, 2970, 2960, 2875, 1670, 1640, 1460, 1385, 1315, 1260, 1155, 990, 925, és 770 cm“1. C lépés transz-2- (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[1,2-a] pirimidin-2-karbonil)-cikIopropán-karbonsav-etilészter 0,5 g B) lépésben készített terméket 25 cm3 kloroformban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,4 g etil-dimetil-szulfuranilidén-acetát [ezt a vegyületet a G. Payne. J. Org Chem. (1967), 32, (11), 3351] irodalmi helyen ismertetett eljárással készítjük) 20 cnr kloroformmal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, szilícium-dioxidon szűrjük, kloroformmal eluálva. Az oldószert vákuumban lépároljuk, a maradékot metilén-klorid és etil-éter keverékéből kristályosítjuk és így 0.63 g kívánt terméket kapunk. Az 1. példa A) és B) lépésében leírt eljárással a következő termékeket állítjuk még elő: - (6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-imidazo [ 1,2-a ]kinazolin-2-il)-vinil-keton, - (6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[l,2-a] pirimidin-2-il) -propen-1 -il) -keton,- (6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-imidazo[l,2-a]kinazolin-2-il) -propen-2-iI) -keton,- (6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-imidazo[l,2-a]kinazolin-2-il)-propen-l-i!-keton. Az 1. példa C) lépésében leírt eljárással állítjuk elő a következő példák vegyületeit. 2. Példa transz-2-(6-etil-7-metoxi-5-metil-imidazo[ 1,2-a] pirimidin-2-karbonil )-3-metiI-ciklopropán-karbonsav-etilészter 3. Példa Transz-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-imidazo [ 1,2-a] kinazolin-2-karboniI )-2-metil-ciklopropán-karbonsav-etilészter 4. Példa (6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-imidazo [ 1,2- -a] kinazolin-2-il)-(l-metil-ciklopropil)-keton 1 g 6,7,8,9-tetrahidro-5-metoxi-imidazo [ 1,2- -a] kinazolin-2-il) - (propén-2-il)-metánon 15 g trimetil-oxo-szulfónium-jodid és 200 mg tetrabutil-ammónium-bromid 30 cm3 metilén-kloriddal készített szuszpenziójához hozzáadunk 5 cm3 vizes, 12,5 n nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 3 órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítjük, dekantálással elválasztjuk a szerves fázist, azt vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: metilén-klorid). A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
