199473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos karbapeném-származékok és az azt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199473 B U (3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karboxilátot és 46 mg tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot adunk 30°C-on, majd a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten, nitrogénáramban, 3 órán át keverjük. A reakcióelegyből a kristályos trihidrát-terméket a 6. példában leírt módon nyerjük ki. 8. példa Anilin helyett 129 mg N-metil-anilint alkalmazva és egyébként a 7. példa szerint eljárva kristályos (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-3-(4- - [2- (dimetil-amino-karbonil) -pirrolidinil] -tio)-4-metil-6- [I - (hid roxi-etil ) ] -1 -azabiciklo -[3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karbonsav-trihidrátot állítunk elő. A 3—8. példák szerint előállított trihidrát rácsállandóinak értéke megegyezik az 1. példában megadottakkal. A kiindulási anyagok előállításmódját a következő 9—1,8. példákban írjuk le. 9. példa 13,15 g92,8%-os tartalmi értékű (3S,4S)-3- [ ( 1R) -1 - (hidroxi-etil) ] -4- [(IR)-1 - (fenil-tio-karbonil) -etil] -1 -(karboxi-metil) -2-azetidinont 14,4 ml allil-alkoholban oldunk. Az elegyhez szobahőmérsékleten 10,8 ml klór-trimetil-szilánt adunk és másfél órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután 50 ml toluolt adunk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen történő oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 13,4 g (98,2%) (3S,4S)-3-[(IR)-1-(hidroxi-etil)] -4-[(IR)-l-(fenil-tío-karbonil) -etil] -1 -(allil-oxi-karboxi-metil) -2-aze,tidinon. IRma, (hígítás nélkül): 3450, 1745, 1695, 1410, 1372, 1195, 1130, 950, 745 cm“1 'H-NMR (CDGI3), Ő: 1,33 (3H, d, J=6,2 Hz), 1.34 (3H, d, J=6,9 Hz), 3,16 (2H, m), 3,88 (1H, ABrf, J=18,l Hz), 4,17 (1H, dd, J=2,3 és 4,3 Hz), 4,23 (1H, kvintett, J=6,2 Hz), 4.34 (1H, ABrf, J= 18,1 Hz), 4,62 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,25 (1H, d, J= 10,2 Hz), 5,32 (1H, d, J= = 17,2 Hz), 5,88 (1H, m). 7,42 (5H). 10. példa 14,7 g 90,6%-os tartalmi értékű (3S,4S)-3- [ (IR)-1-(hidroxi-etil)] -4- [(IR)-l -(fenil-tío-karbonil)-etil)] -1 -(allil-oxi-karbonil-metil)-2-azetidinont 60 ml vízmentes toluolban oldunk, majd jéghűtés közben 7,8 g klór-trimetil-szilánt és 7,8 g trietil-amint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, 300 ml toluollal hígítjuk és először 300 ml 2%-os vizes nátrium-bikarbonát-oldattal, majd kétszer 300 ml vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül izzított magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Kitermelés: 16,35 g (90%) (3S,4S)-3-[(IR)-1-(trimetil-szilil-oxi)-etil]-4 - -[(IR)-l-(fenil-tio-karbonil ) -etil] 12-1-(allil-oxi-karbonil-metil )-2-aze tidinon. IRma* (hígítás nélkül): 1765, 1750 (váll), 1700, 1410, 1370, 1250, 1190, 980, 840, 745 cm 1 'H-NMR (CDCI3), ő: 0,15 (9H,"M, 1,29 (6H, d, J=6,9 Hz), 3,08 (1H, dd, J= =2,3 és 7,6 Hz), 3,15 (1H, d„ J=2,3 és 6,9 Hz), 3,85 (1H, ABd, J= 17,2 Hz), 4,1—4,2 (2H, m), 4,33 (1H, AB„, J= 17,2 Hz), 4,60 (2H, d, J=5,6 Hz), 5,2—5,3 (2H, m), 5,8—5,92 (1H, m), 7,41 (5H, m). 10. példa I, 0 g 90%-os tartalmi értékű (3S,4S)-3- [(IR)-)-(trimetil-szilil-oxi)-etil] -4-[(IR) - -1 - (fenil-tio^carbonil) -etil] -1 - ( allil-oxi-karbonil-metil)-2-axetidinont 5,5 ml 4:1 arányú vízmentes to|uol-Mrahidrófurán elegyben oldunk. Az oldatot —15°C és —10°C közötti hőmérsékleten 200 mg 60%-os, olajos nátrium-hidrid szuszpenziót (5 mmól), 410 mg (2,4 mmól) benzil-bromidot, 2,7 mg trimetil-szilanolt és 8,5 ml 4:1 arányú vízmentes toluol-tetrahidrofurán elegyet tartalmazó keverékhez csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezután 590 mg (2,2 mmól) difenil-(klór-foszfát) 1 ml toluollal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez ugyanezen a hőmérsékleten és a keverést további 4 órán át folytatjuk. A keverés után 670 mg (2,6 mmól) (2S.4S) -l-(allil-oxi-karbonil)-2-(dimetiNamino-karbonil)-4-merkapto-pirrolidin 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez, majd 426 mg (2,8 mmól) 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-én-t adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjszakán át —15°C és -10°C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 10 ml 0,1 mólos, vizes-kálium-dihidrogén - -foszfátot adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 5 ml toluollal kivonatoljuk és a kivonatot hozzáadjuk a szerves fázishoz. Az így ' kapott szerves elegyet először 0,1 mólos foszfát-pufferrel (pH 7,0), majd vizes nátrium-kloriddal mossuk, izzított magnézium-szulfát és kálium-karbonát 1:1 arányú keverékével vizmentesítjük, -majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,90 g (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-al-lil-3- (4- [ 1 - (al I il-oxi-ka rbonil ) -2- - (dimetil-amino-karbonil) -pirrolidinil] -tio) -4-metil-6- [1 - (trimetil-szilil-oxi) -etil] -1 -azabiciklo -[3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karboxi- Iát. IRmax (hígítás nélkül): 1770, 1655, 1405, 1320, 1-210 1135, 980, 840 cm"1 II. példa 600 mg (1,04 mmól) (4R,5S,6S,8R.2*S, 4’S)-allil-3-(4- [1 -(allil-oxi-karbonil)-2-(dimetil-amino-karbonil) -pirrolidinil] -tio) -4-me-7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
