199473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos karbapeném-származékok és az azt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199473 B til-6-[ 1 - (trimetil-szilil-oxi)-etil] *1 -azabiciklo-[3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karboxilátot. 6, ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 3 ml citrát puffert (pH 3) adunk. Az elegyet másfél órán át erőteljesen keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és izzított magnézium-szulfát és kálium-karbonát 1:1 keverékével vízmentesítjük, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott termék (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S)-allil-3-(4- [1 - (a 11 il-oxi-karbonil ) -a- (dimetil-amino-karbonil)-pirroliJnil] -tio) -4-metil-6- [ 1 -- (hidroxi-etil) ] -1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-7 -on-2-kárboxilát. UV kmax (CH CN): 317 nm 1 Rműjr (hígítás nélkül): 3420, 1770, 1705, 1645, 1550, 1405, 1320, 1278, 1205, 1175, 1135, 975, 750 cm"1. 'H-NMR (CDCI3), ő: 1,26 (3H), 1,36 (3H), 1,94 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,97, 2,99,3,06,3,11 (összesen 6H, mind szingulett), 3,2—3,7 (4H, m), 4,25 (2H, m), 4,47—4,87 (5H, m), 5,15—5,5 (4H, m), 5,94 (2H, m). 12. példa 1,0 g (3S,4S)-3- [(IR)-1-(t-butil-dimetil-szilil-oxi) -etil] -4-[ (IR) -1 -(p-klór-fenil-tio - -karbonil ) -etil] -1 - (t-butoxi-karbonil-metil)-2-azetidinont 10 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 497 mg anizolt és 1,04 g bór-trifluorid-dietil-éterátot adunk és az elegyet 3 órán át 38—42JC hőmérsékleten keverjük. A szerves fázist először vízzel, majd vizes nátrium-bikarbonát-oldattal kirázzuk. A vizes fázist el’ álsztjuk, pH-ját tömény vizes sósav-oldattal 1-re állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 1 ml etil-acetátot adunk, 50°C-ra melegítjük, majd cseppenként 5 ml toluolt adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten hűtjük, a kivált kristályos anyagot leszűrjük és megszárítjuk. A termék (3S.4S) -3- [ (IR) -1 - (hidroxi-etil ) - -4- [(IR)-l- (p-klór-fenil-tio-karbonil) -etil] -1 - -(karboxi-metil-2-azetidinon, 81—83°C-on olvad. IRmox (CHCI3): 3400 (széles), 1748, 1700, 1475, 1383, 1190, 1090 cm-'. 'H-NMR (CDCI3), 6: 1,29 (3H, d), 1,31 (3H, d), 3,16 (2H, m), 4,08 (2H, AB,, J= 18,1 Hz), 4,22 (1H, dd, 1 = =2,3 és 4,3 Hz), 4,27 (1H, m), 7,35 (4H, AB,, J=8,6 Hz). 13. példa 3,71 mg (3S.4S)-3-[(IR)-l-(hidroxi-etil)]-4- [ ( IR) -1 - (p-klór-fenil-tio-karbonil ) -etil] -1-- (karboxi-metil)-2-azetidinont 0,4 ml allil-alkoholban oldunk és az oldathoz 0,3 ml trimetil-klór-szilánt adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az 8 13 oldószert ledesztilláljuk és a. maradékot szilikagélen oszlopkromatografálással tisztítjuk. A kapott termék (3S,4S)-3-[(IR)-2(hidroxi-etií) ] -4- [ (IR) -1 - (p-klór-fenil-tio-karbonil) - -etil] -1- [1- ( allil-oxi-karbonil )-metil] -2-azetidinon. IR moi (hígítás nélkül): 3430, 1763 (váll), 1740, 1698, 1477, 1383, 1190, 950, 723 cm 1 'H-NMR (CDCI3) 6: 1,32 (3H, d, J=6,6 Hz) 1,33 (3H, d, J=6,9 Hz), 2,36 (1H, sz), 3,15 (2H, m), 4,10 (2H, AB,, J= 18,1 Hz), 4,17 (1H, dd, J=2,3 és 4,3 Hz), 4,22 (1H, m), 4,62 (2H, d, J=5,9 Hz), 5,28 (2H, m), 5,87 (1H, m), 7,35 (4H, AB,, J=8,6 Hz). 14. példa 305 mg (3S.4S)-3- [(IR)-l-(hidroxi-etil)] - -4- [(IR)-.l-(p-klór-fenil-tio-karbonil)-etil] -1- -[l-(allil-oxi-karbonil)]-2-azetidinont 1,5 ml vízmentes toluolban oldunk, az oldathoz 145 mg trimetil-klór-szilánt és 150 mg trietil-amint adunk, majd a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist előszörv2%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, izzított nátrium-szulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A termék (3S,4S)-3-[(IR)-l-(trimetil-szilil-oxi) -etil] v4- [ (IR) -1 - (p-klór-fenil-tio-karbonil ) -etil] -1 - ( 1 -allil-oxi-karbonil-metil) - -2-azetidinon. IRmox (hígítás nélkül): 1762, 1740, 1702, 1475, 1245, 1086, 976, 837 cm“1 'H-NMR (CDCI3), ő: 0,14 (9H, s), 1,30 (3H, d, J=6,9 Hz), 1,30 (3H, d, J= =6,6 Hz), 3,07 (1H, m), 3,14 (1H, d„ J=3,3 és 6,9 Hz), 4,08 (2H, AB,, J=17,8 Hz), 4,10 (1H, m), 4,16 (2H, dt), J=l,3 és 5,6 Hz), 5,27 (2H, m), 5,88 UH, m), 7,35 (4H, AB,, J=8,6 Hz). 15. példa 308 mg (3S,4S)-3- [(IR)-l-(trimetil-szilil-oxi) -etil] -4- [(IR) -1 -(fenil-tio-karbonil)-etil ]-1- (allil-oxi-karbonil-metil)-2-azetidinont 2 ml 4:1 arányú vízmentes toluol-tetrahidrofurán elegyben oldunk. Az oldatot —15°C-on cseppenként hozzáadjuk 89,2 mg (2,23 mmól) 60%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót, 77,4 mg (0,64 mmól) allil-bromidot és 0,864 mg trimetil-szilanolt 2,5 ml 4:1 arányú vízmentes toluol-tetrahidrofurán elegyben tartalmazó keverékhez, majd a reakcióelegyet 2 órán át —15 és —10°C közötti hőmérsékleten keverjük. A keverést 207 mg (0,77 mmól) difenil-(klór-foszfát) 0,5 ml toluollal készült oldatának hozzácsepegtetése ( — 10°C és —15°C között) után további 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután 165 mg (0,64 mmól) (2S,4S)-l-(allil-oxi-karbonil)-2-(dimetil-amino-karboniI)-4- -merkapto-pirrolidin 1 ml ietrahidrofuránnal 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
