199473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos karbapeném-származékok és az azt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

hu iyy4/3 b

9

cs-közökXlO 10 m

l/lt (relatív intenzitás)

1,81

5

1,95

4

2,04

6

2,15

7

2,45

8

2,29

12

2,37

4

2,39

4

2,53

10

2,58

17

2,66

7

2,80

15

2,86

7

2,94

16

3,01

9

3,07

9

3,14

9

3,30

16

3,35

6

3,44

8

3,52

16

3,79

31

3,88

14

3,96

20

4,04

28

4,34

12

4,41

10

4,57

12

4,64

34

4,80

15

5,15

2

5,25

71

5,35

39

6,71

2

6,89

100

7,88

30

2. példa

568 mg, az 1. példa szerint előállított kristályos (A) vegyület-trihidrátot és 103 mg nátrium-karbonátot ampullába töltünk és az ampullát lezárjuk. A preparátumot injekcióban történő beadás előtt feloldjuk.

3. példa

3,0 g 78%-os tartalmi értékű (4R,5S,6S, 8R,2’S,4’S) - (p-nitro-benzil ) -3-(4- [ 1 -(p-nitro-benzil-oxi-karbonil)-2-(dimetil-amino-karbonil )-pírrólidinil] -^io) -4-metil-6- [ 1 - (hid roxi-etil) ] -1 -azabiciklo [3.3.0] hept-2-én-7-on-2 - -karboxilátot 177 g tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 240 g vizet és 6,0 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk, majd 0,49 MPa nyomáson 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, majd a tetrahidrofuránt mossuk és a vizes fázisból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék a nyers termék vizes oldata (472 g), amelynek 230 g-os részletét egyszerű membránon 4,9 MPa nyomáson lejátszódó fordított oz- 6

mozis segítségével töményítjük be. A kapott kondenzátumot (7,7 ml) 5°C-ra hűtjűk, 7,7 g tetrahidrofuránnal 1 órát, majd további 30,8ml tetrahidrofurán hozzáadása után újabb 1 órát 5 keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, 15 ml , tetrahidrofuránnal mossuk és szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson 2 órán át szárítjuk.

Kitermelés: 390 mg kristályos (A)-vegyfllet- 10 -trihiarát.

4. példa

200 mg liofilizált, nem kristályos (A) vegyületből kiindulva és aceton helyett tetra- 15 hidrofuránt alkalmazva, az 1. példa szerint járunk el.

Kitermelés: 152 mg kristályos (A)-vegyület-trihidrát.

20 5. példa

200 mg liofilizált, nem kristályos (A) vegyületből kiindulva és aceton helyett izopropanolt alkalmazva az 1. példa szerint járunk el.

25 Kitermelés: 140 mg kristályos (A)-vegyület-trihidrát.

6. példa

1,033 g, 67%-os tartalmi értékű (4R,5S,6S, 30 8R,2’S,4’S)-allil-3-(4-[l-( allil-oxi-karbonil-oxi)-2-(dimetil-amino-karbonil)-pírról idinil] - -tio) -4-metil-6- [ 1 - (hidroxi-etil) ] -1 -azabiciklo-[3.2.0] hept-2-én-7-on-2-karboxilátot 20,7 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathoz 0,85 g 35 5,5-dimetil-l,3-ciklohexán-diont adunk és 5 percen át argont vezetünk a reakcióelegybe, majd 30°C-ra melegítjük. A reakcióelegyhez 30°C-on cseppenként hozzáadjuk 155 mg tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium 5 ml me- 40 tilén-kloriddal készült oldatát, majd a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten nitrogénáramban 3 órán át keverjük. Ezután az elegyhez keverés közben 10,3 ml vizet adunk. A vizes fázist elválasztjuk, kétszer 10 ml etil-acetáttal mossuk, majd kis részletekw ben 20 ml jegelt tetrahidrofuránhoz adjuk. A keveréket jéghűtés közben 30 percig keverjük, majd először körülbelül 1 mg (A)-vegyület-trihidrát kristályt, ezután pedig kis 50 részletekben 30 ml tetrahidrofuránt adunk a keverékhez. A keverést jéghűtés közben további 2 órán át folytatjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük. 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk és szobahőmérsékleten, csökg5 kenteit nyomáson 5 órán át szárítjuk.

Kitermelés: 323 mg kristályos (A)-vegyület-trihidrát.

7. példa

gp 149 mg anilirit 4 ml izopropil-acetátban oldunk és az oldatot 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 30°C-ra lehűtjük. Az oldathoz 102 mg (4R.5S, 6S,8R,2’S,4’S) -allil-3-(4- [ 1 - (allil-oxi-karbonil)-2-(dimetil-amino-karbonil)-pirrolidinil] - 65 -tio) -4-metil-6- [ 1 - (hidroxi-etil) j -1 -azabiciklo-10