199473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos karbapeném-származékok és az azt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199473 B -butoxi-karbonil-, 2-jód-etoxi-karbonil-, 2,2,2- -triklór-etoxi-karbonil-csoport), adott esetben halogénatommal helyettesített 3.—7 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport (például allil-oxi-karbonil- vagy 2-klór-allil-oxi-karbonil-csoport), adott esetben nitro- vagy metoxicsoporttal szubsztituált benzil-oxi-karbonil - -csoport (például benzil-oxi-karbonil-csoport, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, o-nitro-benzil-oxi-karbonil-csoport, vagy p-metoxi-benzil-oxi-karbonil-csoport), tri( 1—4 szénatomos)alkil-szilil-csoport (például trimeil-szilil-, trietil-szilil- vagy t-butil-dimetil-szilil-csoport), helyettesített metilcsoport (például metoxi-metil-, 2-metoxi-etoxi-metil-, vagy metil-tio-metil-csoport) vagy egy tetrahidropiranilcsoport, stb. Ha az (I) általános képletben lévő COY csoport aktív karbonsav-észter vagy -anhidrid maradékát jelenti, akkor Y jelentései a következők lehetnek: halogénatom (például klór-, bróm- vagy jódatom), 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport (például etoxi-, izopropoxi- vagy szek-butoxi-karbonil-csoport, 1— 4 szénatomos alkán-szulfoniloxi - csoport (például metán-szulfoniloxi-csoport), aril - -szulfoniloxi-C6oport (például p-toluol-szulfoniloxi-csoport), di(l—4 szénatomos)alkil-foszforiloxi-csoport (például dimetil-foszforiloxi-csoport (például dimetil-íoszforiloxí-csoport vagy dietil-foszforiloxi-csoport), diaril-foszforiloxi-csoport (például difenil-foszforiloxi-csoport), gyűrűs imidoxicsoport (például N-szukcinimidoxi-, N-ftálimidoxi-csoport), heteroarilcsoport (például imidazolil- vagy triazolilcsoport), heterocikloalkilcsoport, (például 3-[2- -trioxo] -tiazolidinil-csoport], vagy hasonló. Ha a COY csoport védett tiol-karboxil-csoportot jelent, akkor a védőcsoport adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, izopropil-, t-butil-, 2-jód-etil- vagy 2,2,2-triklór-etil-csoport), adott esetben halogénatommal vagy kevés szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3—7 szénatomos alkenilcsoport (például ailil-, 2-metil-allil-, 2-klór-allil-csoport), adott esetben halogénatommal, nitro- vagy metoxicsoporttal helyettesített íenilcsoport (például fenil-, p-klór-fenil-, 2,4,6-triklór-fenil-, p-nitro-fenil-, o-nitro-fenil-, o-nitro-fenilvagy p-metoxi-fenil-csoport), heteroarilcsoport (például 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 2- pirimidil-, 2- [4,6-dimetil] -pirimidil-csoport) vagy hasonló lehet. Az (i) lépésben a bázis lehet alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid vagy kalium-hidrid), nátrium- (metil-szulfinil-metid), vagy valamely amin fém sója (például lítium-diizopropil-amid, lítium-bisz[trimetil-ázililj - -amid vagy nátrium-amid), stb. A reakcióban alkalmazható közömbös oldószer lehet valamely éter (például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán), aromás szénhidrogén (például benzol, toluol), acetonitril, dimetilformamid vagy dimetil-szulfoxid, illetve ezek elegyei. 7 Az (iii) lépésben alkalmazott a hidroxilcsoport észte'rezésére alkalmas aktív észterezőszer például difenil-foszforil-klorid, p-toluol-s«ulfonsav-klorid, metán-szulfonsav-klorid, stb. lehet. A (iv) lépésben ugyanazok a bázisok használhatók, mint az (i) lépésben, alkalmazhatók továbbá szerves bázisok is, így például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, 4-(dimetil-amN no) -piridin, 1,8-diazabiciklo [5.4.0] undec-7-én (DBU), l,5-diazabiciklo[4.3.0] non - 5 - én (DBN) és 1,4 - diazabiciklo[2.2.2] oktán (DABCO). A reakció gyorsabb lejátszatása érdekében kívánt esetben közömbös oldószert, így például acetonitrilt, dimetil-formamidot és dimetil-szulfoxidot is használhatunk. Az (i) — (iv) lépésekben a reagenseket — beleértve a (II) általános képletü merkaptovegyületet is — a reakció sima lefutásához szükséges mennyiségben alkalmazzuk. Az (i) lépésben a bázist 2—4 ekvivalensnek megfelelő mennyiségben, a többi reagenst általában 1 —1,5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Az egyes lépéseket —78°C és 60°C közötti, előnyösen körülbelül —40°C és 10°C közöti hőmérsékleten folytatjuk le. Az (v) lépésben a védett hidroxilcsoportról a védőcsoportot önmagában ismert módszerekkel távolítjuk el. így ennek, illetve akár az R,, akár az R2 védőcsoportnak az eltávolítása történhet savas vagy lúgos hidrolízissel vagy katalitikus redukcióval. A hidroxilon lévő védőcsoport eltávolítása történhet az R, és/vagy R2 védőcsoport lehasításával egyidejűleg. A találmányt közelebbről a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 5 g nem kristályos (A) vegyületet, azaz (4R,5S,6S,8R,2’S,4’S) -3- (4- [2- (dimetil-amino-karbonil) -pirrolidinil] -tio) -4-metil-6- ( 1 -hid roxi-etil)-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-7-on-2- -karbonsavat 30°C-on 50 ml vízben oldunk, majd vízfürdőn hűtjük, amikor is kevés kristályos anyag válik ki. Ezután 250 ml acetont adunk a keverékhez, majd egy órán át keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 90 ml acetonnal mossuk és két órán át szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. Kitermelés: 4,7 g kristályos (A)-vegyület-trihidrát. Elemanalízis a C|7H25N305S-3H20 összegképletre: számított: C 46,67%, H 7,14%, N 9,60%, S 7,33% ; talált: C 46,32%, H 7,16%, N 9,71 %, S 7,24%. A kristályos termékből röntgen diffrakciós vizsgálattal (por) a következő relatív intenzitás értékeket (I/I,) mértük, ha a maximális diffrakciót 100-nak vettük. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
