199473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos karbapeném-származékok és az azt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199473 B köri és 9,8 MPa közötti nyomású hidrogénnel folytatjuk le. A katalitikus hidrogénezés lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, az (A) vegyületet tartalmazó szűrletet betöményítjük, adott esetben adszorpciós gyantával, például HP-20P gyantás géllel (gyártó: Mitsubishi Chemical) sótalanítjuk, majd a nem kristályos (A) vegyületet liofilizálással kinyerjük. Ha a katalitikus hidrogénezést vizes szervés oldószerben végezzük, akkor a katalizátor eltávolításakor kapott szűrletből a szerves oldószert ledesztilláljuk. Ebben az esetben a kapott vizes koncentrátumból az (A) vegyület közvetlenül kikristályosodik. Azaz a kristályos (A) vegyület a nem kristályos (A) vegyület leválasztása és izolálása nélkül kinyerhető például oszlopkromatografálással vagy liofilizálással. Ez az eljárásmód igen előnyös, és nemcsak egyszerűsége miatt, hanem azért is, mert a nem kristályos formában izolált (A) vegyület nem stabil. b) Ha R, 3—7 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport (például allil-oxi-karbonil-csoport), akkor a (B) általános képletű vegyületet valamely alkenilcsoport akceptor jelenlétében tetrakisz-trifenil-foszfin-pallá - dium katalitikus mennyiségével kezeljük. Az alkenilcsoport akceptor például szférikusán gátolt amin [például t-butilamin; tri- ( 1—4 szénatomos) alkilamin, mint amilyen a trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin; gyűrűs amin, mint amilyen a pirrolidin, piperidin, morfolin vagy tio-morfolin; aromás amin, mint amilyen az anilin és N-metil-anilin], alifás vagy aliciklusos ß-dikarbonil-vegyület, mint amilyen az acetil-aceton, az acetecet-észter, az 1,3-ciklohexán-dion és az 5,5-dimetiI-1,3- -ciklohexán-dion, valamint 2—9 szénatomos alkán-karbonsav (például ecetsav, propionsav 2-etil-hexánsav) vagy a sav alkálifém sója (például nátrium- vagy kálium só) lehet. A felsorolt akceptorokat önmagukban vagy egymással kombinációban alkalmazhatjuk. Legelőnyösebbek a ß-dikarbonil-vegyületek, mint például az 1,3-ciklohexán-dion és az 5,5-dimetil-l,3-ciklohexán-dion, valamint az aromás aminok, mint például az anilin és az N-metil-anilin. Az alkenilcsoport akceptort általában a (B) vegyületre számított 1,5—10 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A tetrakisz-trifenil-foszf in-palládiumot katalitikus mennyiségben, rendszerint a (B) vegyületre számított 2—20 mól%-ban alkalmazzuk. A katalitikus reakciót általában közömbös oldószerben szobahőmérsékleten, de mindenképpen 0°C és 70°C közötti, előnyösen 10°C és 50°C közötti hőmérsékleten, adott esetben inert gáz atmoszférában (például nitrogén, argon) hajtjuk végre. Közömbös oldószerként étereket (például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), aromás szénhidrogéneket (például benzolt vagy toluolt), acetátokat (például etil-acetátot, izopropil-acetátot), halogénezett szénhidrogéneket (például metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt) vagy 5 acetonitrilt alkalmazhatunk, amelyek kpzül az acetátok, a tetrahidrofurán és a metilén-klorid a legelőnyösebb. A felsorolt oldószerek elegyei is használhatók. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyhez megfelelő mennyiségű vizet adunk, majd a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist a szennyezők eltávolítása céljából szerves oldószerrel többször mossuk, majd az (A) vegyületet kikristályosítjuk. Ezzel a módszerrel közvetlenül kristályos (A) vegyület nyerhető, anélkül, hogy a nem kristályos (A) vegyületet kinyernénk és tisztítanánk. Az a) és b) eljárások közül a b) annyiban előnyösebb, hogy katalizátorként átmeneti fémet alkalmaz és a felhasznált oldószermennyiség kevesebb. A (B) vegyület előállításmódjait a 126.587 és 188.816 számú európai szabadalmi leírások ismertetik. Az egyik lehetséges reakcióvázlatot az 1. ábra szemlélteti. Az ábrán lévő képletekben R, és R2 a már megadott jelentésű, X védett hidroxilcsoportot jelent, a COY csoport valamely karbonsav aktív észter vagy anhidrid maradéka, lehet továbbá védett tio-karboxil-csoport, szubsztituált ariloxi-karbonil- vagy heteroaril-oxi-karbonil-csoport, B alkálifématom, R-A egy alkilező- vagy acilezőszer és L hidroxilcsoportot észterezeő aktivészter maradéka. A reakcióvázlaton feltüntetett egyes lépések lényege a következő: A (i) lépésben egy (I) általános képletű ß-laktämot közömbös oldószerben bázissal kezelünk és egy (IV) általános képletű vegyületet kapunk. Az (ii) lépésben a (IV) általános képletű vegyületet valamely alkilezőszerrel — így például metil-jodiddal, propil-jodiddal, allil-bromiddal, benzil-bromiddal vagy metil-(p-toluol-szulfonát)-tal — vagy valamely acilezőszerrel — így például p-toluol-szulfonsav-kloriddal vagy metánszulfonsav-kloriddal — kezeljük; ennek során az (i) lépésben kilépő Y csoportot megkötjük. Az (iii) lépésben a (IV) általános képletű vegyületet valamely aktív észterré alakítjuk [(IV) általános képletű vegyület hidroxil csoportja reagál a megfelelő (V) általános képletű vegyületté). Az (iv) lépésben az (V) általános képletű vegyületet adott esetben valamely bázis jelenlétében egy (II) általános képletű merkaptánnal — ahol R, a már megadott jelentésű — reagáltatjuk és a kapott (III) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjárói az (v) lépésben a védőcsoportot lehasítjuk. A reakciósor végén termékként a (B) vegyületet kapjuk. A reakciósor egyes lépései közvetlenül egymást követően, a köztitermékek kipreparálása nélkül is lefolytathatók. A kiindulási (I) általános képletű ß-laktámban a hidroxilt védő X csoport a következő csoportok valamelyike lehet: adott esetben halogénatommal, például klór-, brómvagy jódatommal helyettesített (1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport (például t-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
