199471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199471 B tushoz béta-helyzetben kapcsolódó, heteroatommal megszakított szénláncú. A szimbólummal jelölt alkiléncsoport található, a 36 26 095 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban részletesen tárgyalt eljárásokkal állíthatók elő. A (III) általános képletű köztiterméket, amelyek képletében Z jelentése metilcsoport, célszerű úgy előállítani, hogy egy megfelelően szubsztituált piridinszármazékot például sósavas etanolban, platina (IV) -oxid katalizátor jelenlétében (lásd még: F.F. Blicke és mások, J. Org. Chemistry 26: 3258 /1961/), vagy ecetsavban, ugyancsak platina (IV)-oxid jelenlétében (lásd még: W.F. Minor és mások, J. Med. Pharm. Chem., 5: 96, 105 és a következő oldalak, /1982/) ; valamint A.H. Sommers és mások* J. Amer. Chem. Soc., 75: 57, 58 és a következő oldalak /1953/ hidrálunk. A megfelelően szubsztituált piridinszármazékokat a szakemberek számára kézenfekvő módon szintetizálhatjuk: például vinil-piridinre egy megfelelő szekunder amint, (dialkil-amino)-alkanolt vagy (dialkil-amino)-alkántiolt addfcionáltatunk; vagy pikolint lítium- (diizopropil-amid) vagy nátrium-amid jelenlétében egy megfelelő (dialkil-amino)-alkil-halogeniddel alkilezünk (lásd még: A.E. Tschitschibabin, Bull. Soc. Chim. France, 1938: 436); vagy a kívánt (u-halogén-alkil)-piridint egy megfelelő (dialkil-amino)-alkanollal, (dialkil-amino)-alkántiollal vagy szekunder aminnal, illetve az azokból származtatható fémvegyületekkei reagál ta tjük (lásd még: L. Röndahl, Acta Pharm. Suec., 13: 229—34 /1976/). Általánosan alkalmazható eljárás a (III) általános képletű aminok előállítására a megfelelő heterociklusos csoporttal szubsztituált és — adott esetben — heteroatommal megszakított szénláncú alkánkarbonsav-dialkil-amidok redukciója, például lítium- (tetrahidro-aluminát)-tal. Ezt követően a telített heterociklusos nitrogén atomjára — adott esetben — előzőleg bevitt védőcsoportot a szokásos módszerekkel távolíthatjuk el, például benzil-csoport esetén csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénül ízissei. Példaképpen vázoljuk fel az alábbi szintézisutakat: (5-oxo-pirrolidin-2-il)-ecetsavat (G.L. Evans és mások, J. Amer. Chem. Soc., 72: 2727 /1950/) egymás után szulfinil-kloriddal, majd egy megfelelő dialkil-aminnal réagáltatunk, és az így kapott N,N-dralkil-(5-oxo-pirrolidin-2-il)-acetamidot lítium-(tetrahidro-aluminát)-tál a kívánt 2- - [2- (dialkil-amino) -etil] -pirrolidinné redukáljuk; .vagy 4-benzil-3-(hidroxi-metil)-morfolinból (G.R. Brown és mások, J. Chem. Soc. Perkih Trans. I 1985: 2577) szulfinil-kloriddal 4-benzil-3-(klór-metil)-morfolínium-kloridot állítunk elő, amelyből a szokásos módon végzett lánchosszabbítással (4-benzil-morfolin-3-il)-alkánsavat, abból pedig 3-[(dialkil-amino)-alkil]-morfolint kaphatunk. 7 Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 az A szénhidrogénlánc megfelelő szénatomjához kapcsolódva 4-piperidil-csoportot képez, előállíthatjuk például egy (VI) általános képletű vegyület — a képletben n értéke 1—4 egész szám — és a nitrogénatomján R1 csoportot — amelynek jelentése az előzőekben megadott — viselő 4-piperidon reakciójával. Az elsődlegesen képződő termékből vizkilépéssel keletkezik a (VII) általános képletű vegyület két lehetséges izomerjének valamelyike vagy azok keveréke, amelyből ecetsavban, platina-dioxid katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel kapjuk a kívánt diamint. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyek képletében Nu alkoxicsoportot jelent, egy (III) általános képletű diamin es valamilyen halogén-ecetsav-észter, adott esetben valamilyen adalék bázis, például trietil-amin, vagy katalizátor, például Triton B jelenlétében kivitelezett reakciójával állíthatók elő. A kapott észter elszappanosításával — amely például baritlúggal történhet — a megfelelő (V) általános képletű karbonsavhoz jutunk, amelyből más nukleofil csoportot viselő származékok készíthetők. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű, kondenzált gyűrűs diazepinont, illetve azok fiziológiásán elviselhető sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alakíthatjuk a szokásos gyógyászati készítmények valamelyikévé, ami lehet például oldat, kúp, tabletta, drazsé, kapszula vagy teaként fogyasztható készítmény. A napi dózis általában 0,02 és 5 mg/kg, előnyösen 0,02 és 2,5 mg/kg között lehet, de legvalószínűbb a testtömegkilogrammonként 0,05 és 1,0 g közötti dózis, amelyet adott esetben több, előnyösen 2 vagy 3 részre osztva adunk a betegnek a kívánt hatás elérése céljából. Az (I) általános képletű, bázikus csoporttal szubsztituált, kondenzált gyűrűs diazepinonok, illetve savaddíciós sóik, fiziológiás tulajdonságaik révén rendkívül értékesek. Különösen figyelemre méltó a szívfrekvenciára gyakorolt előnyös hatásuk, amely tekintve, hogy a gyomorsav- és nyálelválasztást nem gátolják, továbbá nem befolyásolják a pupillák tágasságát, alkalmassá teszi a vegyületeket arra, hogy bolygóidegre ható ritmusszabályozókként bradikardia és bradiaritmia kezelésére használják mind a humán, mind az állatorvosi gyakorlatban. Ezen kívül a vegyületek egy része a perifériás szervekre, mindenekelőtt a hólyagra és vastagbélre kifejtett görcsoldó hatást is mutat. A vegyületek alkalmazását a gyógyászatban az teszi különösen indokolttá, hogy rendkívül kedvezően alakul egyrészt a szívritmust fokozó előnyös hatás, másrészt az antikolinerg hatású gyógyszerek esetében fellépő, nem kívánatos, a pupillatágulatra, továbbá 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
