199471. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált diazepinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199471 B 6 dószerként N,N-dimetil-formamidot alkalmazva, csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, 70 és 110°C közötti hőmérsékleten, vagy trietil-ammónium-formiáttal, feleslegben vett trietil-amin és csontszenes palládiumkatalizátor, vagy palládium-acetát és triaril-foszfinek, például trifenil-foszfin, trisz(o-tolil)-foszfin vagy trisz(2,5-diizopropil-fenil) -foszfin jelenlétében, 40 és 110°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott (I) általános képletű bázist ezt követően valamilyen savaddíciós sóvá, vagy a kapott savaddíciós sót szabad bázissá, illetve más, gyógyszerészetileg alkalmazható sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletíí, bázikus csoporttal szubsztituált kondenzált gyűrűs 6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-származékok, amelyek képletében a telített heterociklushoz 2- vagy 3-helyzetben kapcsolódik az (a) általános képletű csoport, 1, 2 vagy 3 egymástól független királis alkotóelemet tartalmaznak. Ezek közül 1 vagy 2 aszimmetrikus szénatom az oldallánchan található, és maga az acilezett triciklus tekinthető egy további királis alkotóelemnek, amely két tükörképi formában fordulhat elő. A triciklus természetétől függ, hogy az inverzió energiagátja elég magas-e ahhoz, hogy az egyes izomerek szobahőmérsékleten stabilak, és így elkülöníthetők legyenek. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknél, amelyek képletében X jelentése nitrogénatom és a diazepinongyűrűvel szomszédos helyek szubsztituálatlanok, a szükséges aktiválási energia olyan nagymértékben lecsökkent, hogy szobahőmérsékleten a diasztereomerek ki sem mutathatók, nemhogy preparatív módszerekkel elkülöníthetők lennének. A találmány szerinti eljárással előállított, (I) általános képletű, amino-acilezett, kondenzált gyűrűs diazepinonok tehát 1, 2 vagy 3 királis alkotóelemet tartalmaznak, amelyek közül egy, mint láttuk, szobahőmérsékleten, az adott körülmények között nem mutat konfigurációstabilitást. Mindazonáltal ezek a vegyületek diasztereomerek és/vagy enantiomerek formájában fordulhatnak elő. Az egyes diasztereomerek szétválasztása azok eltérő fiziko-kémiai tulajdonságaik alapján lehetséges, például alkalmas oldószerben frakcionált kristályosítással, nagynyomású folyadékkromatográf iával, oszlopkromatográfiával vagy gázkromatográfiás eljárásokkal. Az (1) általános képletű vegyületek racemátjainak felbontását ismert eljárások segítségével érhetjük el, például alkalmazhatunk optikailag aktív savakat, így (-(-)- vagy (—)-borkősavat vagy annak valamilyen származékát, például (+)- vagy (—)-diacetil-borkősavat, illetve (+)- vagy (—)-metil-hidrogén-tartarátot, valamint (-f)-kámforszulfonsavat. Az izomerek szétválasztására általánosan alkalmazott eljárás szerint áz (I) álta5 lános képletű vegyület racemátját valamilyen oldószerben, az imént felsorolt optikailag aktív savak valamelyikének ekvimoláris menynyiségével reagáltatjuk, majd a kapott kristályos diasztereomer sókat elválasztjuk, kihasználva azok eltérő oldhatóságát. Ezt a műveletet bármely oldószerben elvégezhetjük, amelyben a sók oldékonysága közötti különbség elegendő az elválasztáshoz. Célszerű metanolt vagy etanolt, illetve ezek elegyét például 1:1 térfogatarányban alkalmazni. A diasztereomer sókat ezután külön-külön vízben feloldjuk, és valamilyen bázissal, például nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal semlegesítjük, miáltal a vegyület megfelelő (+)- vagy (—)-izomerjét szabad bázis formájában kapjuk meg. Az (1) általános képletű vegyületek valamely enantiomerjét, illetve két optikailag aktív diasztereomerből álló keverékét úgy is előállíthatjuk, hogy az előzőekben már ismertetett szintéziseket a (III), illetőleg (V) általános képletű vegyületeknek csak az egyik enantiomerjéből kiindulva valósítjuk meg. A (II) általános képletű halogén-acil-származékok előállítása végett a megfelelő (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyet egy Hal-CH2-CO-Har vagy (Hal-CH2-CO)2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A képletekben Hal az előzőekben már megadott jelentésű, Hal’ jelentése pedig egy lehet az ott felsoroltak közül. Az acilezést oldószer nélkül, vagy előnyösen valamilyen inert oldószerben, szobahőmérsékleten vagy magasabb, az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, adott esetben valamilyen adalék bázis és/vagy az acilezést elősegítő katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Acilezőszerként előnyben kell részesíteni a savhalogenideket a savanhidridekkel szemben. Célszerű az acilezést klór-acetil-kloriddal, illetve klór-ecetsavanhidriddel végezni. Oldószerként aromás szénhidrogéneket, például toluolt, xilolt vagy klór-benzolt; nyílt láncú vagy ciklusos étereket, például diizopropil-étert vagy dioxánt; klórozott szénhidrogéneket, például etilén-dikloridot;-továbbá piridint, acetonitrilt vagy N,N-dimetil-formamidot használhatunk. Adalék bázisként szerves tercier bázisok, például trietil-amin, etil-diizopropil-amin vagy piridin; szervetlen bázisok, például vízmentes alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, illetve -hidrogén-karbonátok, valamint alkáliföldfém-oxidok jöhetnek szóba. Az acilezést elősegítő katalizátor lehet például imidazol, piridin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin. Amennyiben a (II) általános képletű vegyület képletében Hal jelentése klóratom, ezt könnyen kicserélhetjük reakcióképesebb jód - atomra, ha a vegyületet acetonban vagy etanolban nátrium-jodiddal reagáltatjuk (ezzel kapcsolatban a 4 550 107 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra hivatkozunk) A (III) általános képletű köztítermékek, amelyek képletében egy a telített heterocik-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
