199470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás castanospermin észterek és glikozidok valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199470 B éterrel mossuk, majd vákuumban körülbelül 3 ml-re töményítjük, és anioncserélő oszlopra (Bio-Rad AG-1-X8, 200—400 mesh, OH- forma, 11 cmX2,5 belső átm) visszük. Az oszlopot desztillált vízzel eluáljuk és 8 ml térfogatú frakciókat szedünk. A védőcsoport-mentesített glükozidot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilizáljuk. Fehér porszerű anyagot kapunk,' amelyet metanolban oldunk és acetonnal eldolgozunk. 147 mg (83% termelés) színtelen kristályos 8-0-(a-D-glükopiranozil) - [ 1 S - ( 1 ß,6ß.8a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6, 7,8-indolizin-tetrolt kapunk. Olvadáspont: 208—210°C. NMR (D20) delta: 1,7 (m, 1H), 2,0—2,4 (m, 4H), 3,0—3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 1H), 3,5-3,9 (m, 8H), 4,4 (m, 1H, C,-H), 5,4 (d, 1H, J„>2,=3,9 Hz, C„ -H, anomer proton). MS (CI-CH4): 352 (MH+), 334 (MH+-H20). A vegyület az (V) képletű anyag. 13 11. példa A 9. és 10. példák szerinti eljárással castanosperminből és a megfelelő glikozil-triklór-acetamidátból (amelyet a 9. példában idézett eljárással állítunk elő) kiindulva az alábbi vegyiileteket állítjuk elő: 8-0-(ß-D-g!ükopiranozil) - [ 1S-( la,6ß,7a,8ß, 8aß)] -oktahidro-l,6,7,8-indolizin-tetrol, 8-0- (ß-D-galaktopiranozil) - [ 1 S- ( la,6ß,7a,8ß 8aß) j -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol, 8-0-(a-D-galaktopiranozil)- [lS-(la,6ß,7a,8ß 8aß) j -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol, 8-0- (6-deoxi-ß-L-ga laktopiranozil ) - [ 1 S- ( 1 a, 6ß,7a,8ß,8aß)[ -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol, 8-0-(6-deoxi-a-L-ga laktopiranozil)- [IS-(la, 6ß,7a,8ß,8aß)] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol, 8-0-(ß-D-ribofuranozil)- [IS - (la,6ß,7a,8ß, Saß) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol, 8-0-(a-D-ribofuranozil)-[IS - (la,6ß,7a,8ß, 8aß) J -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol, 8-0-(a-D-glükopiranozil- [l-»4-(-0-ß-D-glükopiranozil) - [ 1 S- ( 1 a,6ß,7a,8ß,8aß) J -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol, 8-0-(a-D-glükopiranozil-(l—*4-(-0-a-D-glükopiranozil ) - [ 1 S- ( 1 a,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1 ,6,7,8-indolizin-tetrol, 8-0-(ß-D-glükopiranozil-(l—*4-(-0-a-D-glükopiranozil) - [ 1S- ( la,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol, 8-0- (ß-D-glükopiranozil- ( 1—»4-(-0-ß-D-glükopiranozil)- [IS-(la,6ß,7a,8ß,8aß)] -oktahidro- 1,6,7,8-indolizin-tetrol. 12. példa 1,5 g castanospe'rmin 15 rrçl piridinben készült jeges fürdővel 0°C-ra hűtött kevert szuszpenziójához 1,0 g butiril-kloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 napig szobahőmér- 8 sékleten keverjük, majd 400 ml 1:1 arányú víz:diklór-metán elegyhez adjuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot radiális vékonyrétegkromatográfia (szilikagél, 2 mm vastagság, 2:8 metanol-kloroform) segítségével szétválasztjuk. 68 mg [ 1S- ( la,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-butanoátot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás analízis (szilikagél, 2:8, metanohkloroform, R/=0,5) szerint egységes anyag. A termék 5:95 arányú izopropanol:hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és színtelen szilárd terméket kapunk, op.: 113—114°C. NMR (CDCI3) delta: 3,5—3,8 (2t, 2H, C7-H és Cg-H), 4,4 (m, 1H, C,-H) 4,95 (m, 1H, Q-H). MS (CI-CH4): 260 (MH+), 242 (MH+-H20), 172 (MH+-C3H7C02H). Azonos eljárás szerint acetil-kloridot vagy propionil-kloridot alkalmazva az alábbi monoésztereket állítjuk elő: [ 1S- ( la,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6-acetát, op.: 188—189°C, [lS-(la,6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-7-propionát, op.: 153—155°C. 14 13. példa 1,0 g castanospermin 30 ml piridinben készült elegyéhez 0°C-on nitrogéngázatmoszférában 12,2 g izonikotinoil-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott sárga oldatot 41 óráig 55°C-ra melegítjük, majd 6 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá, és visszafolyatás melletti forralást további 24 óráig folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és 700 ml térfogatú Kieselgél 60 oszlopra visszük, majd 80:20:1 kloroform-metanol-ammónium-hidroxid eluenssel eluáljuk. 300 ml előzetes frakciót szedünk, majd 100 ml térfogatú frakciókat gyűjtünk. A 11—21. frakciókat bepároljuk és 180 mg anyagot kapunk, amelyet sugárirányú kromatográfia segítségével (2 mm lap; Kieselgél 60 PF-254) kromatografáljuk. Eluensként 9:1 kloroform:metanol elegyet alkalmazunk. Miután három sávot eluálunk és a negyedik sávot tartalmazó frakciókat bepároljuk. Fehér szilárd [ 1 S-( 1 a,6ß,7a,8ß,8aß) ]-oktahid ro-1,6,7,8-indolizin-tet rol-7-izonikotin átot kapunk. NMR (DMSO-d6) delta: 8,81 (d, J=5,9 Hz, 2H, piridil protonok a N atomhoz képest o-helyzetben), 7,87 (d, J=5,9 Hz, 2H, piridil-protonok az N atomhoz képest m-helyzetben), 4,85 (dd, J=9,2 Hz, J=9,2 Hz, 1H, C7-H). 14. példa 0,38 g castanospermint adunk 5 ml piridinhez, amelyet jeges fürdővel lehűtjük. Ezután a kevert elegyhez 0,96 g benzoil-kloridot csepegtetünk és a kapott szuszpenziót 18 óráig 0—4°C-on tartjuk. Az elegyhez 5 ml jeges vizet adunk, majd 50 ml éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot elválasztjuk és 2X50 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
