199470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás castanospermin észterek és glikozidok valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199470 B 12 A kétfázisú víz/diklór-metán elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml 1:2 metanol:etil-acetát elegyben oldjuk. Az oldatot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével (szilikagél, 9:1, etil-acetat.metanol) elválasztjuk és a polárosabb (azaz az előzőekben kapott 6-észternél polárosabb) komponenst tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 210 g színtelen szilárd [lS-(la,6ß,7a,8ß,8aß) j -oktahid ro-1,6,7,8-indol izin-tetrol-7- (4 -metil-benzoátot) kapunk (4% termelés). Olvadáspont: 220—223°C (bomlik). 6. példa Az 5. példa eljárása szerint castanosperminből és a megfelelő savkloridból kiindulva az alábbi észtereket állítjuk elő: 6-(2-metil-benzoát), op.: 213—215°C, 6- (3-metil-benzoát), op.: 212°C (bomlik), 7- (3-metiI-benzoát), 6-(3-/triíIuor-metil/-benzoát), 6r(4-/iretil-szulíonil/-benzoát), 6- (4-metil-tio-benzoát), 6-(3-ciano-benzoát), 6-(4-/dimetil-amino/-benzoát), 6-(3,4-metilén-dioxo-benzoát), 6- (3,4,5-triklór-benzoát), 7- (3,4,5-triklór-benzoát), 6-(2,4-dimetil-benzoát), 6- (2-naftil-karboxilát), 7- (2-naftil-karboxilát), 6-(4-metïl-2-nafti 1 -karboxilát ), 6- (fenil-acetát), 7- (fenil-acetát), 6-(4-klór-fenil-acetát), 6-(feniI-propionát), 6- cinnamát, 7- cinnamát, 6-(ciklohexil-karboxilát), 6-nikotinát, 6-izonikotinát, 6-(2-tienil-karboxilát), op.: 214—215°C, 6-(2-furi!-karboxilát), op.: 209—212°C. 7. példa 5 ml piridinhez 350 mg castanospermint adunk és szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában keverjük. Az elegyhez 0,97 g butánsavanhidridet csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban szárazra pároljuk. A kapott szirupos maradékot éterben oldjuk és az oldathoz pentánt adva színtelen szilárd csapadék válik ki. A szilárd anyagot éter és petroléter elegyből átkristályosítjuk és színtelen tűs kristályos [IS-(la, 6ß,7a,8ß,8aß)] -oktahidro-1,6,7, S-indolizimtetrol-6,8-dibutanoátot kapunk. 22 mg (4% termelés), op.: 110—1116C. NMR (CDCI3) delta: 3,7 (t, 1H, CrH), 4,1 (m, 1H, CrH), 4,85 (t, 1H, C8-H), 5,0 (m, 1H, C6-H). MS (CI-CH4): 330 (MH+), 312 (MH+-H20). 11 8. példa A 7. példa eljárása szerint a butánsavanhidrid helyett ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet vagy kapronsavanhidridet alkalmazva, a megfelelő 6,8-diésztereket állítjuk elő. 9. példa Nitrogénatmoszférában, —30°C:on 1,7 g [lS-(la,6ß,7a,8ß,8aß)] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrol-6,7-dibenzoát 60 ml diklór-metánban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 3,8 g 2,3,4,6-tetra-0-(íeniI-metil)-a-D-glükopiranozil - triklór - acetamidátot (amelyet R. R. Schmidt és J. Michel, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 19, 731—32 (1980) közleménye szerinti eljárással állítunk elő). Ezt követően az elegyhez 1,4 g bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 72 óráig —10°C-on tartjuk, majd sorrendben 60 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 60 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves extraktumot vákuumban bepároljuk. Sűrű szirupos maradékot kapunk, amely vékonyrétegkromatográfiás analízis (szilikagél, 4:6 etil-acetát:hexán)' szerint egy kevésbé poláris új R/=0,31 értékű ayagot tartalmaz. Az elegyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia (szilikagél, 4:6 etil-acetát:hexán eluens) segítségével szétválasztjuk és 910 mg (21%) védett glükozid terméket, valamint 670 mg (39%) visszanyert kiindulási diésztert kapunk. A terméket éter/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk, és színtelen kristályos 6,7-di-0-benzoil-8-0-(2,3,4,6-tetra-0-fenil-metil)-a-D-glükopiranozil) - [IS- (la, 6ß,7a,8ß,8aß) ] -oktahidro-1,6,7,8-indolizin-tetrolt kapunk. Op.: 145—147°C. 13C-NMR (DMSO-d6) delta: 165,4 és 165,0 (2XPh£= O), qsq ic 1 MS (CI-CH4): 920 (MH+). 10. példa 460 mg, a 9. példában előállított védett glükozid terméket nitrogén áramban 20 ml kevert metanolhoz adunk. Ezt követően 5 csepp nátrium-metoxid oldatot (4,4 mólos metanolos oldat) adunk az elegyhez és azt 18 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, az oldatot 2X X20 ml telített sóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A szirupos maradékot 8 ml jégecetben oldjuk, amely 100 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort tartalmaz, és Parr készülékben 2,53* 105 Pa hidrogéngáz nyomás alkalmazásával -72 óráig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és 100 mg friss 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adunk az elegyhez, majd 1,0 atm. hidrogéngáznyomás alkalmazásával 6 óráig 70°C-on tovább hidrogénezzük. Ezután a katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A sűrű maradékot 15 ml vízben oldjuk és a vizes oldatot 2X50 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
