199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199469 B lószerrel oxidáljuk. Ilyen oxidálószerek például a jód-pentafluorid, Hg (II) -sók, ólom (IV)-sók, nikkel(I)-sók, ezüst(II)-sók, N-bróm és N-klór-szukcinimid, klórgáz stb. Oxidálószerként előnyösen valamilyen higany(II)-sót, még előnyösebben higany(II)-acetátnak 5 — 50%, előnyösen 10% vizet tartalmazó ecetsavval készített oldatát használjuk és az elegyet 70°C és a visszafolyás közötti hőmérsékleten, előnyösen 105°C-on 30 perc — 4 óra hosszat, előnyösen 1 óra hosszat melegítjük. Szűrés után hidrogén-szulfidot nyomunk át rajta, majd újra szűrjük és ezután a szűrlétről az oldószert eltávolítjuk. A redukció hozamának növelésére a maradékot egy protikus oldószerben, előnyösen egy szerves oldószerben, még előnyösebben egy alkoholos oldószerben és legelőnyösebben etanolban oldjuk, majd a kapott oldatot 0 — (—40)°C-ra, előnyösen mintegy —20°C- ra hűtjük és 1 —10 mólekvivalens mennyiségű, előnyösen mintegy 4 mólekvivalens mennyiségű redukálószerrel reagáltatjuk. Ilyen redukálószerek például a hidridek, mint a lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid, diborán, diizobutil-alumínium-hidrid, cink-bór-hidrid stb. Előnyös redukálószerek például a bór-hidrid-sók, még előnyösebb a nátrium-bór-hidrid. A reakció befejeződése után a kapott (I) általános képletű vegyületet szokásos módon, például kromatografálással izoláljuk. A (2) általános képletű vegyület (1) általános képletű vegyületté történő epimerizálása úgy is elvégezhető, hogy a (2) általános képletű vegyületet egy inert oldószerben, előnyösen kloroformban (—20) — (-f-10)°C-on, előnyösen 0°C-on oldjuk, majd 0,9—2 mólekvivalens mennyiségű, előnyösen 1,4 mólekvivalens mennyiségű oxidálószerrel, előnyösen hidrogén-peroxiddal vagy persavas oxidálószerrel, még előnyösebben perecetsavval, perbenzoesavval, vagy legelőnyösebben meta-klór-perbenzoesavval 10 perc — 4 óra hoszszat, előnyösen 30 percig reagáltatjuk, ezután a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet (—20) — ( + 10)°C-ra, előnyösen 0°C-ra lehűtjük és 1—20 mólekvivalens, előnyösen mintegy 5,5 mólekvivalens mennyiségű acilezőszerrel, előnyösen trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. A reakciót 10—30°C-on, előnyösen 20°C-on 5 perc — 2 óra hosszat, előnyösen 30 percig végezzük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk és egy protikus oldószert, előnyösen etanolt adunk az elegyhez. Ezt követően lassan feleslegben alkalmazott redukálószert, előnyösen nátrium-bór-hidridet adunk (—10) — (-f-30)°C-on, előnyösen 0°C-on az elegyhez mindaddig, amíg az oldat bázikussá nem válik. A reakció befejeződése után az (1) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel, például kromatografálással vagy előnyösen átkristályosítással izoláljuk. 9 6 A fenti eljárás során a (2) általános képletű vegyületek helyett kiindulási anyagként az (1) és (2) általános képletű vegyületek elegyének alkalmazásával a megfelelő (1) általános képletű vegyület mennyisége növekedik. Az (1) és (2) általános képletű vegyületek elegyének előállítását a (B) reakcióvázlat szemlélteti. Az R helyén -(CH2)mOH általános képletű csoportot (ahol m jelentése egyezik a fent megadottal) tartalmazó (I), (1) és (2) általános képletű vegyületeket előnyösen előállíthatjuk oly módon, hogy az R helyén -(CH2)mOR' általános képletű csoportot (ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és m jelentése egyezik a fent megadottal) tartalmazó (I), (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületeket dealkilezzük. A reakciót általában úgy végezzük, hogy valamely, az R helyén -(CH2)mOR‘ általános képletű csoportot (ahol az R1 és m jelentése egyezik a fent megadottal) tartalmazó (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületet egy, a fentiekben ismertetett inert oldószerek egyikében, előnyösen metilén-kloridban oldunk és 1—4 mólekvivalens, előnyösen 1,7 mólekvivalens mennyiségű dealkilezőszerrel reagáltatjuk. Ilyen dealkilezőszerek például a bór-trihalogenidek, trialkil-szilil-jodidok, alumínium-trihalogenidek, stb. Előnyös dealkilezőszer a bór-tribromid és a reakciót (—40) — (—80)°C-on, előnyösen —60°C-on végezzük. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk 0—40°C-ra, előnyösen 25°C-ra felmelegedni. A reakció befejeződése után az R helyén -(CH2)mOH általános képletű csoportot (ahol az m jelentése egyezik a fent megadottal) tartalmazó (I), (1) vagy (2) általános képletű kapott vegyületet szokásos módszerekkel, például kromatografálással izoláljuk. Az R helyén egy vagy két aminocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I), (1) és (2) általános képletű vegyületeket az R helyén egy vagy két nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyületekből állítjuk elő. Ezeket a kiindulási anyagokat a megfelelő (VII, VIII), (VII) illetőleg (VIII) általános képletű vegyületek nitro-benzolszulfonil-kloridda! vagy -bromiddal történő reakció útján állítjuk elő és ily módon a megfelelő, az R helyén egy vagy két nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I), (1) illetőleg (2) általános képletű vegyületeket kapjuk; az eljárás során az (A) reakcióvázlat szerinti általános, módszert követjük. A kapott vegyületet egy protikus oldószerben, előnyösen etanolban oldjuk, majd palládiumos szén katalizátor jelenlétében mintegy 345 kPa nyomáson hidrogénezzük. A reakció befejeződése után az R helyén egy vagy két aminocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó kapott (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel, például a savanyú só kristályosítása útján izoláljuk. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
