199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 199469 B Egy másik változat szerint az (I), (1) vagy (2) általános képletű yegyületek a (VII, VIII), (VII) és (VIII) általános képletű vegyületekből egy kétlépéses eljárással állíthatók elő. Ezek szerint valamely (VII, VIII), (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületet egy RWSOH általános képletű savval (ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal és W jelentése egy elektronpár vagy oxigénatom), vagy ezeknek RWSL általános képletű aktivált származékával (ebben a képletben R és W. jelentése egyezik a fent megadottal és L jelentése kilépő csoport) reagáltatunk. A kapott terméket valamilyen oxidálószerrel, előnyösen egy persavval, még előnyösebben meta-klór-benzoesavval reagáltatjuk, így a megfelelő (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületet vagy ezek elegyét kapjuk. Az ismertetett vegyületek és köztitermékek izolációja és tisztítása kívánt esetben bármilyen szétválasztásos és tisztítási módszerrel történhet. Ilyen módszerek például a szűrés,extrakció, kristályosítás, oszlopkromatográfia, vékonyréteg-kromatográfia, vastagréteg-kromatográ fia, kis- vagy nagynyomású folyadék-kromatográfia vagy ezen módszerek kombinációja. Alkalmas elválasztási és izolálási módszereket a példákban szemléltetünk, azonban természetesen más, ezekkel egyenértékű elválasztási és izolálási módszerek is alkalmazhatók. A só alakjában kapott termékeket is a szokásos módszerekkel lehet izolálni. így például a reakcióelegyet be lehet párolni szárazra és a sókat például az alábbiakban felsorolt szokásos módszerekkel tovább lehet tisztítani. Az (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületek sóinak előállítása: Az (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületeket a tercier nitrogénatom jelenléte miatt a megfelelő savaddíciós sóvá lehet átalakítani. Az átalakítás a megfelelő sav, például sósav, hidrogén-bromid-sav, kénsav, salétromsav, foszforsav stb., vagy valamilyen szerves sav, például ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, szalicilsav, stb. legalább sztöchiometriai mennyiségének reagáltatása útján végezhető el. Általában úgy járunk el, hogy a szabad bázist egy inert, szerves oldószerben, például dietil-éterben, etil-acetátban, kloroformban, etanolban vagy metanolban és hasonlókban oldunk, majd a sav hasonló oldószerrel készített oldatát adjuk hozzá. A sóképzés során a hőmérsékletet 0—50°C-on tartjuk. A keletkező só kicsapódik vagy egy kevésbé poláros oldószerrel az oldatból kicsapható. Az (I), (1) vagy (2) általános képletű savaddíciós sókból a megfelelő szabad bázisok felszabadíthatok úgy, hogy ezeket legalább 11 sztöchiometriai mennyiségű alkalmas bázissal reagáltatjuk; erre a célra nátrium- vagy kálium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, ammónia, stb. alkalmazható. Az (I), (1) vagy (2) általános képletű vegyületek sóit a sók eltérő oldékonyságának, a ßavak eltérő illékonyságának vagy aktivitásának kihasználásával, vagy megfelelő töltetű ioncserélő gyanta segítségéveregymásba átalakíthatjuk. Az átalakítás történhet például az (I) általános képletű vegyületek sóinak olyan sav csekély sztöchiometrikus feleslegével, amelynek pKa értéke kisebb, mint a kiindulási só savkomponenséé. A sók egymásba történő átalakítását 0°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A találmány szerinti új vegyületek vagy ezek gyógyászatiig elfogadható sói tehát az alábbi eljárásokkal állíthatók elő: a) valamely (VII, VIII) általános képletű vegyületet — ebben a képletben az X és Y, illetőleg a hullámos vonal jelentése egyezik a fent megadottal — egy R02SOH általános képletű szulfonsavval vagy ennek egy aktivált származékával — ebben a képletben R jelentése egyezik a fent megadottal — reagáltatunk; vagy b) valamely (IX, X) általános képletű vegyületet — ebben a képletben X, Y, R és a hullámos vonal jelentése egyezik a fent megadottal — redukálunk; vagy c) valamely (4) általános képletű vegyületet — ebben a képletben X, Y és R jelentése a fent megadott és A egy szerves vagy szervetlen sav anionját képviseli — a megfelelő (1) általános képletű vegyületté — ebben a képletben X, Y és R jelentése egyezik a fent megadottal — redukálunk; vagy d) valamely, egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő, de R helyén egy vagy két nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoportot tartalmazó vegyületet redukció útján a megfelelő, de R helyén egy vagy két aminocsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületté alakítunk át; és kívánt esetben i) valamely a fenti eljárások bármelyike szerint kapott, az- (I) általános képlet szűkebbkörú esetét képező (2) általános képletnek megfelelő vegyületet a megfelelő (1) általános képletű vegyületté — ahol X, Y és R jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — epimerizálunk; vagy ii) egy kapott, R helyén -(CHjjjOR1 általános képletű csoportot — ahol R1 és m jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — tartalmazó (I) általános képletű vegyületet — ahol X, Y és a hullámos vonal jelentése egyezik a tárgyi körben megadottal — dezalkilezés útján a megfelelő, R helyén -(CH2)m-OH általános képletű vegyületté alakítunk át; vagy 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
