199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

íiu lyy^oy d

(±) -2,3-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino- [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on-hidroklorid; op.: 238—240°C,

(± ) -l,4-dimetoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino- [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on-hidroklorid;

( ± ) -2,3-metilén-dioxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino-[2,1-g] [l,6]naftiridin-8-on;op.: 177- 179°C és

( ± ) -2,3- (etilén-1,2-dioxi) -5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on,

2A) köztitermék-előállítási példa

(V) általános képletű (±)-5,6,8aa,9,10,- 11,12,12aa, 13,13aa-dekahid roizokino [2,1 -g] -[1,6] naítiridin-8-on és (VI) általános képletű (± ) -5,6,8aß,9,10,11,12aß, 13,13aa-de - kahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on, továbbá hasonló (V) illetve (VI) általános képletű vegyületek előállítása.

A) Az 1. köztitermék-előállítási példa szerint előállított 30 g (±)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on-hidrogén-klorid és 7,5 g 5%-os ródium-alumínium-oxid 300 ml ecetsavval készített oldatát 345 kPa nyomáson 42 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot metilén-klorid és vizes ammónium-hidroxid között megoszlatjuk, majd a metilén-kloridos fázist elkülönítjük és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálás útján tisztítjuk, eluálószerként 5—20% metanolt tartalmazó metilén-kloridot alkalmazunk. Első eluátumként 9,7 g

(VI) általános képletű (± )-5,6,8aß,9,10,l 1,- 12,12aß, 13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6]naftiridin-8-ont kapunk; op.: 105—106°C. A második eluátum 11,0 g (V) általános képletű ( ± ) -5,6,8aa,10,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on ; op.: 91 — 92°C.

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, azonban kiindulási anyagként a (±)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,1-g] [ 1,6] naftiridin-8-on-hidrogén-klorid helyett a megfelelő (IV) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (V) illetve (VI) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

( ± ) -3-metoxi-5,6,8aß,9,10,11,12,12aß, 13,- 13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on és

(± )-3-metoxi-5,6,8aa,9,10,l l,12aa,13,- 13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on; op.: 118—119°C.

2B) köztitermék-előállítási példa

(V) általános képletű (8aS,12aS,13aS)-3- -metoxi-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on és hasonló (V) általános képletű vegyületek előállítása

A) 1,16 g (±)-3-metoxi-5,6,8aa,9,10,ll,- 12,12aa,13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6]naftiridin-8-on 36,3 ml izopropil-alkohollal készített sűrű szuszpenziójához 0,94 g (1,00 ek21

12

vivalens) d-kámforszulfonsavat adunk. A szuszpenziót keverés közben 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Szobahőmérsékleten való további 2 óra hosszat tartó keverés után a kristályos terméket leszűrjük, acetonnal mossuk és levegőn szárítjuk, így 1,34 g terméket kapunk; hozam: 63,8%. Izopropanolból történő, egymást kővető kétszeri átkristályosítás után 0,86 g (V) általános képletű 8aS,12aS,13aS-enantiomer d-kámforszulfonsavas savaddíciós sóját kapjuk (az enantiomer aránya 97%). Hozam: 42,8%. Op.: >280°C, [a]p5=—44,44° (c—1,0, kloroform). A sót szokásos módon a szabad bázissá alakítjuk, így (8aS, 12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9- 10,ll,12,12a,13,13a,-dekahidroizokino[2,l-g][1.6] naftiridin-8-on keletkezik.

3A) köztitermék-előállítási példa

( ± ) -5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [ 1,6}naftiridin és hasonló (VII) illetőleg (Vili) általános képletű vegyületek előállítása.

A) 9,6 g, a 2. köztitermék-előállítási példa szerint előállított (V) általános képletű (±)-5,6,8aa,9,10,l l,12,12aa,13,13aa-dekahidroizokino[2,1-g] [l,6]naftiridin-8-on 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 2,5 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott elegyet 3 óra hosszat a visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk, majd lehűtjük és sorban 2,5 ml vízzel, 2,5 ml 15%-os nátrium-hidroxiddal és 7,5 ml vízzel mossuk. A kapott elegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk, így 8,8 g

(VII) általános képletű (±)-5,6,8aa,9,10,ll,- 12,12aa,13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-gj[1.6] naftiridint kapunk sűrű olaj alakjában. Az olajat etanolban eloszlatjuk, majd vízmentes hidrogén-klorid éterrel készített oldatával megsavanyítjuk, így a dihidroklorid-só kristályosodik ki. Op.: 290—295°C.

3B) köztitermék-előállítási példa

(IX) általános képletű (8aS,12aS,13aS)-3- -metoxi-12- ( 1 -R-fenetil-amino-karbonil) -5,6, 8a,9,10,1 l,12,12a,13,13a-dekahidroizokino [2,1- -g] [1,6] naftaridin-8-on és (X) általános.képletű (8aR, 12aR, 13aR) -3-metoxi-12- ( 1 -R-fenetil-amino-karbonil) -5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,- 13a-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6] naftaridin-8-on, továbbá hasonló (IX), (X), (XV) és (XVI) általános képletű vegyületek előállítása.

A) 1,95 g (±)-3-metoxi-5,6,8aa,9,10,l 1,- 12,12aa, 13,13aa-dekahidroizokino [2,1-g] [1,6} naftiridin-8-ont, egy (V) általános képletű vegyületet és 1,0 g (R)-(-[-)-a-metil-benzil-izocianát 50 ml metilén-kloriddal készített oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk „és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, miközben eluálószerként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk és a kromatografálást közepes nyomáson folytatjuk le. Az első eluátum.

22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65