199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 199469 B

(8aS,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(l-R-fenetiI-amino-karbonil ) -5,6,8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidroizokino[2,l -g] [ 1,6] naftiridin-8-on; op.: 198—199°C, [a] +36,5 (kloroform).

A második eluátum (8aR,12aR,I3aR)-3-metoxi-12-(l-R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,Í0,1 l,12,12a,13,13a-dekahidroizokino [2,1 -ej -[1.6] nàftiridin-8-on; op.: 220—221°C, [a]f= =—11,4 (kloroform).

4. köztitermék-előállítási pélcía

(8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(l-R-fenetil'-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin és (8aS,12aR,13aR)-3-metoxi-12-(l-R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a ,9,10,11,12,12a, 13,- 13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [1,6]naftiridin és hasonló (XI), (XII) illetőleg (XVII) általános . képletű vegyületek előállítása.

A) 11,5g (8aS,12aS,13aS)-3-metoxi-12-(l-R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,l 1,12,- 12a,13,13a-dekahidroizokino [2,1 -g] [1,6] naftiridin-8-on 50 ml tetrahidrof uránnal készített oldatát lassan 2,0 g lítium-aluminium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. A kapott elegyet a visszaíolyás hőmérsékletén történő forralás közben 2 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és egymás után 2,5 ml vizet, 2,5 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd 7,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, majd a szűrletet bepárolva a (XI) általános képletű 8,8 g (8aR,12aS,- 13aS)-3-metoxi-12-(l-R-fenetil-amino-karbonil)-5,6,8a,9,10,11,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokíno[2,l-g] [1,6] naftiridint kapunk szivacsszerű termék alakjában. A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

5. köztitermék-előállítási példa

(8aR, 12aS,13aS) -3-metoxi-5,6,8a,9,10,11 ,- 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] -[1.6] naftiridin és

(8aS,12aR,13aR)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,l 1,12,- 12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,í-g] [1,6] - naftiridin és hasonló (XIII), (XIV) illetőleg (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása.

A) 10,5 g (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-12- - ( 1-R-fenetil-amino-karbonil) -5,6,8a,9,10,11 ,- 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] -[1.6] naftiridin 125 ml n-butoxid n-butanolos 2 n oldatával készített oldatát a visszafolyás hőmérsékletén 4 óra hosszat forraljuk. Hűtés után vizet adunk hozzá és az oldatot 2 n sósav-oldattal megsaványítjuk. Ezt követően az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a vizes fázist ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal újra extraháljuk. Az extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, mimellett eluálószerként 10—20% metanolt tartalmazó metilén-kloridot használunk. Termékként (XIII) általános képletű (8aR,12aS,13aS)-3-metoxi-5,6,8a,9,10,l l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-23-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridint kapunk. Op.: 125—127°C, [a]“=—150,7 (kloroform).

B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a (8aR,12aS,13aS)-3- -metoxi-12- (1 -R-fenet il-amino-karbonil)-5,6,- 8a,9,10,11,12,12a, 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin helyett más (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (XIII) illetőleg (XIV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: (8aS, 12aR, 13aR) -3-metoxi-5,6,8a,9,10,11,- 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l -g] -[1.6] naftiridin;

op.: 125—127°C, [a]p5=+154,5 (kloroform), (8aR, 12aS, 13aS ) -5,6,8a,9,10,11,12, í 2a, 13,- 13a-dekahidro-8H-izokino[2,l -g] [1,6] naftiridin;

(8aS,12aR,13aR)-5,6,8a,9,10,1 1,12,12a,- 13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin;

(8aR,12aS,13aS) -2,3-metilén-dioxi-5,6,8a,-9.10.1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,l-g] [ 1,6] naftiridin ;

(8aS,12aR,13aR)-2,3-metilén-dioxi-5,6,8a,-9.10.1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6] naftiridin.

c) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a (8aR,12aS,13aS)-3- -metoxi-12- ( 1 -R-fenetil-amino-karbonil ) -5,6,- 8a,9,10,l 1,12,12a, 13,13a-dekahid ro-8H-izokino [2,1-g] [1,6] naftiridin helyett más (XVII) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (XVIII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:

(8aR,12aS,13aS) -3-metoxi-5,6,8a,9,10,l 1,- 12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] -[1.6] naftiridin; op.: 110—112°C, [a]p = =+101,5 (kloroform),

(8aR,12aS,13aR)-2,3-metilén-dioxi-5,6,8a,-9.10.1 l,12,12a,13,13a-dekahidro-8H-izokino[2,1-g] [1,6] naftiridin.

l.A) példa

( ± ) -12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,l 0,11,- 12,12aa,13,I3aa-dekahidro-8H-izokino [2,1-g]-[1.6] naftiridin-hidroklorid illetőleg hasonló (1) és (2) általános képletű vegyületek előállítása.

A) 0,4 g (VII) általános képletnek megfelelően (± ) -5,6,8aa,9,10,11,12,12aa, 13,13aa-dekahidro-8H-izokino [2,1 -g] [ 1,6] naftiridin 15 ml metilén-kloriddal és 0,5 ml trietil-aminnal készített oldatát jeges fürdőn lehűtjük és 0,5 ml metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A kapott elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk és híg sósav-oldattal extraháljuk. A sósavas vizes fázist ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridot elpárologtatjuk és a maradékot etanolban eloszlatjuk, majd etanolos sósavas-oldattal megsavanyitjuk. Az oldathoz kis mennyiségű dietil-étert adva megindítjuk a kristályosodást. Szűrés után 0,4 g (±)-12-metánszulfonil-5,6,8aa,9,10,l 1,12,12aa, 13,13aa-24

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65