199469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonil-dekahidro-8H-izokino [2,1-g][1,6]-naftiridinek, ezek optikai izomerjei, valamint ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
20 rionságaitól, továbbá a vegyület hatékonyságától és a kezelendő betegtől. Mégis, oldatokban általában 0,1 —10% hatóanyagot alkalmazunk, ez a százalékos arány szilárd anyagok esetében nagyobb és a szükséges arányt hígítással érjük el. Az oldatok előnyösen 0,2—2% hatóanyagot tartalmaznak. A végbélkúp készítéséhez szokásos kötő- és vivőanyagokat, például polialkilén-glikolokat vagy triglicerideket használhatunk. Ilyen kúpokat készíthetünk olyan keverékekből, amelyek 0,5—10%, előnyösen 1—2% hatóanyagot tartalmaznak. A szem belső, rendellenesen magas nyomásával összefüggő szembetegségek vagy rendellenességek kezelésére alkalmas találmány szerinti hatóanyagok beadását bármilyen olyan gyógykezelési módszerrel végezhetjük, amellyel a kívánt hatás eléréséhez szükséges helyi koncentrációt biztosítani tudjuk. Erre a célra a szemcseppekkel és a hatóanyagot szabályozottan felszabadító inzertekkel vagy implantációs készítményekkel történő közvetlen kezelési módszerek alkalmasak, vagy a kezelés történhet a fentiekben ismertetett szisztémiás úton is. A szem közvetlen kezelésére használt cseppek és oldatok általában sterilizált vizes oldatok, amelyek 0,001 —10%, előnyösen 0,005- -1% hatóanyagot tartalmaznak alkalmas puffer anyagokkal, stabilizátorokkal és tartósítószerekkel összekeverve. Az oldott anyagok össz-koncentrációja lehetőleg olyán legyen, hogy a kapott oldat a könny-folyadékkal izotóniás legyen, bár ez nem feltétlenül szükséges, és pH-értéke 6—8 között mozogjon. Sterilező anyagokként használhatók általában a fenil-higany(II)-acetát, timerozal, klór-butanol és benzalkónium-klorid. Puffer-rendszerként alkalmazhatók a citrátok, borátok vagy foszfátok. A stabilizátorok közül megemlítjük a glicerint és a poliszorbát 80-at. A vizes oldatokat úgy készítjük, hogy az oldandó anyagokat megfelelő mennyiségű vízben egyszerűen feloldjuk, a pH-t 6,8-8 közötti értékre állítjuk be, a végső térfogatot további víz hozzáadásával érjük el, majd a kapott oldatot önmagában ismert módon sterilizáljuk. A készítmény adagolási egysége a cseppek koncentrációjától, a beteg állapotától és a beteg egyéni érzékenységétől függ. A szemészeti készítmények napi adagja 0,1% hatóanyagot tartalmazó oldatok esetén általában 2—10 csepp.* A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az emlősök topikális kezelésére használt készítményekhez hasonló módon állíthatók elő szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és adalékanyagokkal való összekeverés útján. Topikális kezelésre a gyógyászati* lag elfogadható, nem toxikus készítmények félszilárd, folyékony vagy szilárd alakban készíthetők el, ilyenek például gélek, krémek, lóciók, oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, porok 19 és hasonlók. A hatóanyagokból géleket készíthetünk például etanol, propilén-glikol, propilén-karbonát, polietilén-glikolok, diizopropil-adipát, glicerin, víz, stb. alkalmazásával a megfelelő gélképzőszerek, például Carbomerek, Klucel, stb. segítségével. Kívánt esetben a készítmény kis mennyiségű nem toxikus adalékanyagokat is tartalmazhat, ilyenek például a tartósítószerek, antioxidánsok, pH-puffer anyagok, felületaktív anyagok és hasonlók. Az ilyen adagolási egységek előállítási eljárásai ismertek vagy a szakember számára nyilvánvalók például a Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16. kiadás (1980) könyv útmutatásai alapján. A találmányt az alábbi köztitermék-előállítási módszerek és példák ismertetésével szemléltetjük, anélkül azonban, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk. 1. köztitermék-előál 1 ítási példa (± )-5,6,13,13a-tetrahidroizokino [2,1 -g] -[1,6] naftiridin és hasonló (IV) általános képletű vegyületek előállítása. A) 28 ml diizopropil-amin 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —65°C-ra lehűtjük és 125 ml (1,6 mól) n-butil-lítiumot adunk hozzá. A kapott oldathoz 16,2 g 3,4-dihidroizokinolin és 38,4 g 2-metil-nikotinsav-dietil-amid tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet hagyjuk —20°C-ra felmelegedni és 600 ml 3 n sósav-oldatot, majd 200 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ezután ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot metanolban oldjuk és vízmentes hidrogén-klorid éteres oldatával megsavanyítjuk. Ezt követően 50 ml acetont adunk az elegyhez és éjszakán át állni hagyjuk. Szűrés után 34 g kristályos (±)-5,6,13,13a-tetrahidroizokino[2,1-g] [1,6]naftiridin-8-on-hidrokIoridot kapunk. Op.: 220—222°C. A fenti terméken kívül 7,5 g cím szerinti terméket kapunk szabad bázis alakjában oly módon, hogy az anyaldgot bepároljuk, majd éter és vizes ammónium-hidroxid-oldat között megoszlatjuk és az éter elpárologtatása után kapott maradékot szilikagélen, etil-acetát eluálószer alkalmazásával kromatografáljuk. A kapott szabad bázis olvadáspontja 72—73°C. B) Az A) szakasz szerinti eljárással, de kiindulási anyagként a 3,4-dihidroizokinolin helyett a megfelelő (III) általános képletű vegyületek alkalmazásával az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: ( ± )-3-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino- [2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on-hidrokIorid; op.: 244—246°C, ( ±)-3-metoxi-5,6,13,13a-tetrahidroizokino-[2,1-g] [1,6] naftiridin-8-on; op.: 115— 116°C, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
