199468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199468 B

propil-amino) -metil ) -1 -piperidinil ) -etil ) -aminő] -karbonil}-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b] [l,5]benzodiazepin-10-ont feloldunk 5 ml 85%-os hangyasav és 25 ml dimetil--formamid keverékében és 0,5 g 10%-os aktívszénhordozós palládiumkatalizátor hozzáadása után 3 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Hozzáadunk 7,0 ml hangyasavat, még 6 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt, es további 4,0 ml hangyasavval és 0,8 g 10%-os aktivszénhordozós palládiumkatalizátorral összekeverve még 8 órát forraljuk visszafolyató hűtő'alatt. A keveréket forrón szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgelen, eluálószer diklór-metán:etil-acetát:metanolrtömény ammónium-hidroxid =3,5:1,5:0,46:0,06 térfogatarányű elegye). 1,8 g (39%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja acetonitrilből kristályosítva 153—155°C, vékonyrétegkromatogrammja, infravörös, ultraibolya és ‘H-NMR-spektruma alapján azonos az 51. példa szerinti termékkel.

53. példa

4-{ [ ( 2-( 2-( ( dipropil-amino ) -metil ) -1 -piperidinil ) -etil ) -amino] -karbonü}-1 -metil-1,4 ,-9.10- tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on

5,15 g (0,01 mól) 3-klór-4-{[(2-(2-((dipropil-amino) -metil) -1-piperidinil) -etil) -amino) - -karbonil}-l-metil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b] [l,5]benzodiazepin-10-on, 83,3 mg

(0,001 mól) 2:1 arányú írisz(o-tolil)-foszfin-palládium-acetát katalizátor, 2,025 g

(0,044 mól) hangyasav és 5,77 g (0,057 mól) trietil-amin keverékét 200 ml tetrahidrofuránban 40 órára 100°C-ra hevítjük autoklávban, nitrogénatmoszférábah. A keveréket szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal kimerítő extrakciónak vetjük alá. A megszárított és bepárolt szerves fázisokat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk az 52. példában leírt módon. 1,75 g (36%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja acetonitrilből kristályosítva 154—155°C, vékonyrétegkromatogramm és infravörös-spektrum alapján azonos az 51. példa szerint kapott mintával.

54. példa

5.11- dihidro-l l-{ [(2-(2-((dietil-amino)-metil)-l-piperidinil )-etil)-metil-amino] - -karbonil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on

22,5 ml 20%-os toluolos foszgénoldat, 100 ml dioxán és 4,75 g (0,045 mól) vízmentes nátrium-karbonát keverékéhez külső jeges hűtés közben hozzácsöpögtetünk 9,66 g (0,0425 mól) 2- [2-((dietil-amino)-metil)-l-pipéridinil] -N-metil-etán-amint. Az elegyet még 60 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk 9,0 g (0,0428 mól) 5,11-dihidro-6H-pirido [2,3-b] .[1,4] benzodiazepin-6-53

28-ont és 4 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 500 g Kiesel gel-en eluálószerként etil-acetát és metanol 10:2 térfogatarányű elegyét alkalmazva. A ciklohexánból átkristályosított színtelen kristályok olvadáspontja 269—270°C, és keverékolvadáspont, vékonyrétegkromatogramm és infravörös spektrum alapján azonos a 15. példa szerint előállított termékkel. Kitermelés 6,0 g (30%).

Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is:

5.11 -dihidro-11 -{[ (2- (2- ( (dimetil-amino) - -metil)-1-piperidinil)-etil)-amino] -karbonil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on; színtelen kristályok, amelyek olvadáspontja petroléterből kristályosítva 64—67°C,

transz-5,11-dihidro-l 1 -{[(2-(2-( ( (4-hidroxi-diklohexil ) -metil-amino) -metil ) -1 -piperidinil )-etil )-metil-amino] -karbonil]-6H-pirido[ 2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on; olvadáspontja hidrokloríddá átalakítva és aceton és izopropanol 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítva 211—213°C (bomlik),

5.11- dihidro-l l-{[(2-(2-(2-dietil-amino)-etil) -1 -piperidinil) -etil) -metil-amino] -karbonil}-6H-pirido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- -on; a színtelen kristályok olvadáspontja acetonitrilből kristályosítva 111 — 113°C,

5.11- dihidro-l l-.{ [ (2- (2- ( (dimetil-amino) - -etil) -1 -piperidinil) -etil)-metil-amino] -karbonil)-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on; színtelen kristályok, amelyek olvadáspontja diizopropil-éterből kristályosítva 114—116°C,

5.11- dihidro-l 1 -{[ (4-(2-((dimetil-amino)-metil)-l-piperidinil)-butil)-metil-amino] -karbonil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- -on; vékonyrétegkromatogramm, infravörös és 'H-NMR-spektrum alapján azonos a 26. példa szerint előállított termékkel.

55. példa

5.11 -dihidro-1 l-{[(2-(3-((l -piperidinil )~-metil)-l-piperidinil)-etil)-amino] karbo-nil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6--on

A cím szerinti vegyületet a 46. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,11-dihidro-l l-(klór-karbonil)-6H-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-onból és 2- [3-( (1-piperidinil) -metil)-1-piperidinil] -etán-aminból 38% kitermeléssel. A színtelen, amorf anyag R/-értéke= =0,16) futtatószer diklór-metán:metanol:tömény ammónium-hidroxid oldat 90:10:1 térfogatarányú elegye),

IR-spektrum (KBr pasztillában):

N-H 3420 cm-1 (Széles),

C=0 1680 cm-1

UV-spektrum (etanolban) : kmaz 278, 230 nménél váll.,

‘H-NMR-spektrum (400 MHz, d6-DMSO és CD3OD keverékében):

54

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65