199468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199468 B -1 l-(klór-karbonii)-6H-plrido[2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-onból és 2-[4-(2-(dietil-amino) - -etil)-1 -piperidinil] -etán-aminból 10% kitermeléssel; színtelen kristályok olvadáspontja etil-acetátból kristályosítva 170—172°C. 45. példa 5,U-dlhidro-U-{[(2-(4-(3-(dietil-amino)-propil)-l-piperidinil)-etil)-amino] -karbonil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- -on A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,11-dihidro-1 l-(klór-karbonil)-6H-pirido [2,3-b] [1,4] - benzodiazepin-6-onból és 2- [4- (3-(dietil-amino) -propil ) -1 -piperidinil] -etán-aminból 92% kitermeléssel; a színtelen kristályok olvadáspontja etil-acetátból kristályosítva 165— 166°C. 51 46. példa 5,U-dihidro-l l-{ [(2-(2-(2-(dietil-amino)-etil )-1 -pirrolidtnil )-etil )-amino] -karbonil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- -on 1,4 g (0,0051 mól) 5,11 -dihidro-1 l-(klór-karbonil)-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on és 0,6 g (0,0059 mól) trietil-amin 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához hozzácsöpögtetünk 1,06 g (0,005 mól) 2-[2-(2-(dietil-amino)-etil)-1 -pirrolidinil]-etán-amint és a keveréket ezután még egy órát keverjük szobahőmérsékleten. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és végül Kieselgel-en (0,062—0,210 mm átmérőjű) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk diklór-metán: :metanol:tömény ammónium-hidroxid oldat 70:29:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva eluálószerként. Az egyesített eluátumokat megszabadítjuk az oldószertől, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, a kapott kristályokat ezután állati szén alkalmazásával etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,6 g (27%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 127—128°C. 47. példa D,L-5,11-dihidro-l l-{ [(2-(2-((dietil-amino )-metil ) -1 -pirrolidin il ) -etil ) -amino] -karbonil]-6H-pirido [2,3-b] [1,4]benzodiazepin -6-on A cím szerinti vegyületet a 46. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,11 -dihidro-1 l-(klór-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-onból és 2-[2-((dietil-amino)-metil)-1 -pirrolidinil] -etán-aminból 47% kitermeléssel; a színtelen kristályok olvadáspontja etil-acetát és diizopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítva 160°C, a hidroklorid olvadáspontja 163—165°C. 48. példa D, L-5,10-dihidro-5-{ [(2-(2-( (dietil-amino) -metil )-1-pirrolidinil)-etil )-amino] karbonil]-l 1 H-dibenzo [b,e] [1,4] diazepin-11 -on A cím szerinti vegyületet a 46. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 5,10-dihidro-5-(klór-karbonil)-l lH-dibenzo[b,e] [1,4]diazepin-11 -ónból és 2-[2-( (dietil-amino)-metil)-1 -pirrolidinilj -etán-aminból 23% kitermeléssel; a színtelen kristályok olvadáspontja etil-acetátból kristályosítva 112—115°C. 49. példa 4-{[(2-(2-((dietil-amino)-metil)-l-piperidinil)-etiÍ)-amino] -karbonil}-l,3-dimetil-4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [ 1,5] benzodiazepin-10-on A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 4-(klór-karbonil)-l,3-dimetil-l,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-onból és 2-- J2-( (dietil-amino) -metil)-1 -piperidinil] -etán-aminból 72% kitermeléssel. 50. példa 3- klór-4-[[(2-(2-((dipropil-amino)-metil)-1 -piperidinil )-etil)-amino] -karbonil}-! - -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] - [ 1,5] benzodiazepin-10-on A cím szerinti vegyületet a 2. példában leírttal analóg módon állítjuk elő 3-klór-4-- (klór-karbonil)-l -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo [3,2-b] [l,5]benzodiazepin-10-onból és 2- [2- ( (dipropil-amino) -metil) -1 -piperidinil] - -etán-aminból 57% kitermeléssel. 51. példa 4- {[(2-(2-((dipropil-amino)-metil)-l-piperidinil )-etil)-amino]-karbonil}-l-metil-1,-4.9.10- tetrahidropirrolo [3,2-b] [ 1,5] benzodiazepin-10-on 4.2 g (8,15 millimól) 3-klór-4-{[(2-(2-((dipropil-amino) -metil) -1 -piperidinil ) -etil) -aminő]-karbonil}-l-metil-1,4,9,10-tetrahid ropirrolo[3,2-b] [l,5]benzodiazepin-10-ont feloldunk 320 ml forró etanolban és 3 g 20%-os csontszén hordozós palládiumkatalizátor hozzáadása után 20 órát hidrogénezzük 5 MPa hidrogénnyomáson és 40°C hőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékot 20 ml vízben felvesszük, a kapott oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal kimerítő extrakciónak vetjük alá. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk egyszer etil-acetátból és egyszer acetonitrilből. 2,1 g (54%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 153—155°C. 52. példa 4-{[(2-(2-((dipropil-amino)-metil)-l -piperidinil )-efil)-amino]-karbonil}-l -metil-1,4,-9.10- tetrahidropirrolo [3,2-b] [1,5] benzodiazepin-10-on 5.02 g (9,7 millimól) 3-klór-4-{[(2-(2-( (di-52 27 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
