199468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199468 B peridinil] -bután-nitrilből 99% kitermeléssel, R/=0,19 (futtatószer diklór-metán:ciklohexán: :metanol:tömény ammónium-hidroxid oldat = = 102:23:23:3 arányú elegye), 2- (2-(4- (dietil-amino)-buti 1 ) -1 -piperidinil] -etán-amin; 2- [2- (4- (dietil-amino) -butil) - -1-piperidinil] -acetonitrilből 54% kitermeléssel, forráspontja 97—99°C/26,6 Pa, 2- [2- ( ( 1 -piperidinil)-metil) -1 -piperidinil] - -etán-amin: 2- [2-(( 1-piperidinil)-metil)-1 -piperidinil]-acetonitrilből 38% kitermeléssel, forráspontja 87—88°C/13,3 Pa, 2- [2- ( (dipropil-amino) -metil) -1 -piperidinil] -etán-amin; 2- [2-( (dipropil-amino) -metil)- 1-piperidinil] -acetonitrilből 40% kitermeléssel, forráspontja 154—156°C/2,4 kPa, (—) -2- [2-( (dietil-amino) -metil) -1 -piperidinil] -etán-amin; (—)-2- [2-((dietil-amino)-metil)-1-piperidinil] -acetonitrilből 51% kitermeléssel, forráspontja 143—145°C/2,4 kPa, törésmutatója [a]o=—80,06° (etanol), (+) -2- [2- ( (dietil-amino) -metil) -1 -piperidinil] -etán-amin; f+) -2- [2- ( (dietil-amino) - -metil)-1 -piperidinil] -acetonitrilből 63% kitermeléssel, forráspontja 142—144°C/2,13 kPa, törésmutatója [a]|°=-)-80,56o (etanol), 2-(3-(dietil-amino)-hexahidro-1 H-azepin-l-il)-etil-amin; 2-(3- (dietil-amino)-hexahidro-lH-azepin-l-il)-acetonitrilből 61% kitermeléssel, forráspontja 143—147°C/2,27 kPa. 2- [2- ( (dietil-amino) -metil) -1 -piperidinil] - -1,1 -dimetil-etán-amin; 2-((dietil-amino)-metil) -1 - (2-meti I-2-n itro-propil)-piperi dinből (előállítása Johnson, H. G.: J. Am. Chem. Soc., 68, 12, (1946) ; és Butler, G.H., McMillan, F.N. ugyanott, 72, 2978, (1950) közleményekben leírtakkal analóg módon) 22% kitermeléssel, forráspontja 85—92°C/39,9 Pa, 2- [2- ( ( 1 -pirrolidinil) -metil) -1 -piperidinil] - -etán-amin; 2- [2- ( ( 1 -pirrolidinil)-metiI) -1 -piperidinil] -acetonitrilből 64% kitermeléssel, forráspontja 156—158°C/2,66 kPa. P. példa 5,11-dihidro-l 1 -[( (2-bróm-etil )-amino)-karbonil] -6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on 5,0 g (0,0183 mól) 5,11-dihidro-l 1-(klór-karboni!)-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 50 ml tetrahidrofurán, 4,08 g (0,02 mól) 2-bróm-etil-ammónium-bromid és 7,0 g (0,051 mól) vízmentes kálium-karbonát keverékéhez 10 ml vizet adunk, minek következtében az elegy magától 30—35°C-ra melegszik fel, és ez.után még 30 percig keverjük külső melegítés nélkül. Először átmenetileg minden szilárd rész oldatba megy, a reakció vége felé színtelen csapadék képződik. Az elegyet belekeverjük 400 ml vízbe, szobahőmérsékleten keverjük újabb 30 percig és a képződött terméket leszívatjuk, vízzel alaposan mossuk és egy éjszakán át légkeringtetős szárítószekrényben .szárítjuk 40°C-on. 6,15 g (93%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 217—220°C (bomlik). 39 Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is: 5,11 -dihidro-11- [ ( (2-bróm-etil ) -amino) - -karbonil]-9-klór-6H-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepin-6-on; Rp=0,72 (futtatószer diklór-metán:ciklóhexán:metanol:tömény ammónium-hidroxid oldat =68:15:15:2 térfögatarányú elegye), kitermelés 67%, a terméket tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább, 5-11 -dihidro-11 - [ ( (3-bróm-propil) -amino) -karbonil] -6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin; R/==0,8 (futtatószer diklór-metán-ciklohexán:metanol:tömény ammónium-hidroxid oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye), kitermelés 96%, a színtelen kristályok olvadáspontja 139—140°C, 4,9-dihidro-4-[( (2-bróm-etil)-amino)-karbonil] -3-metil- 10H-tieno [3,4-b] [ 1,5] benzodiazepin-10-on; Rp=0,70 (futtatószer etil-acetát: :ciklohexán:metanol:tömény ammónium-hidroxid oldat = 80:10:10:1 térfogatarányú elegye), kitermelés 54%, színtelen kristályok olvadáspontja 218°C. A végtermékek előállítása 1. példa 5.11- dihidro-l 1 -{[(-2(2-( (dietil-amino)-metil )-l-piperidinil )-etil )-amino] -karbonil}-6H-pirldo [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- •on-hidroklorid 33,4 g (0,122 mól) 5,11-dihidro-l 1 -(klór-- karbonil )-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on, 28,0 g (0,131 mól) 2-[2-( (dietil-amino)-metil)-1-piperidinil]-etán-amin és 730 ml vízmentes acetonitril keverékét 3 órát keverjük 45°C reakcióhőmérsékleten. Jeges fürdőben állni hagyjuk 1 órát, a kivált csapadékot leszívatjuk és jéghideg acetonitrillel mossuk. Feloldjuk 400 ml forró etanolban, hozzáadunk 4,6 g aktívszenet, még forrón szűrjük és a szűr letet csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot feloldjuk 150 ml forró 2-propanolban és miután óvatosan hozzáadtunk 800 ml etil-acetátot, 2 órát keverjük 75°C hőmérsékleten. Ezután 2 órát hagyjuk állni a jeges fürdő hőmérsékletén, a kivált kristályokat leszívatjuk és háromszor 20 ml etil-acetáttal kimossuk. 37,0 g (62) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 200—202°C. 2. példa 5.11- dihidro-11-{ [(2-(2-( (dietil-amino)-metil)-l-piperidinil)-etil)-amino] -karbonil}-6H-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6- -on 3,2 g (0,0117 mól) 5,11 -dihidro-11 - (klór-- karbonil) -6H-pirido [2,3-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-ont és 1,27 g (0,012 mól) vízmentes nátrium-karbonátot 100 ml száraz acetonitrilben 3,0 g (0,014 mól) 2- [2- ( (dietil-amino) -metil)-l-piperidínil]-etán-aminnal együtt keverés közben 4 órára 60°C-ra hevítünk. Az elegyet forrón szűrjük, a szűrletet lehűtjük és a kikristályosodott anyagot leszívatjuk. 2,7 g (51%) színtelen kristályt kapunk, amelynek olvadáspontja 175—176°C. 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 rv »
