199468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kondenzált diazepinonok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

HU 199468 B

2- [3- ( ( 1 -piperidinil) -metil) -1 -piperidinil] - -acetonitril; kitermelés 94%,

2- |3- (2- ( 1 -piperidinil) -etil) -1 -piperidinil] - -acetonitril; R/=0,49 (futtatás Merck vékonyrétegkromatográfiás kész lemezeken, Kieselgel 60 F2s4, futtatószer diklór-metán:metanol: .•tömény ammónium-hidroxid oldat = 90:10:1 térfogatarányú elegye), kitermelés 72%,

2- [3- (4- (dimetil-amino) -butil) -1 -piperidinil]-acetonitril; R/=0,39 (a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot az előző vegyületnél megadottal azonos módon végezzük), kitermelés 93%,

2-(3- (4-(1-pirrolidinil)-butil) -1 -piperidinil] -acetonitril; színtelen olaj, R/=0,29 (a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatot a fent megadott módon végezzük), kitermelés 90%, 2- [3-(4-(dietil-amino)-butil) -1-piperidinil]-acetonitril; színtelen, higan folyó olaj, R/=0,60 (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azonos a legutóbb megadottal), kitermelés 94%,

2- [2-(4-( 1-piperidinil)-butil)-1 -piperidinil] -acetonitril; színtelen olaj, amelynek forráspontja 149—150°C/13,32 Pa, kitermelés 83%,

2-{2- [ (bisz (metil-etil) -amino) -metil] -1 -piperidinilj-acetonitril; színtelen olaj, amelynek forráspontja 163— 165°C/2,0 kPa, kitermelés 67%,

2- [2- ( (etil-propil-amino) -metil) -1 -piperidinil]-acetonitril; színtelen olaj, amelynek forráspontja 150—152°C/1,33 kPa, kitermelés 71%.

H. példa

3- [2-((dietil-amino)-metil)-l -piperidinil] - -propánnitrií

Keverővei, csepegtetővei, visszafolyató hűtővel és belső hőmérővel ellátott 500 ml-es háromnyaku lombikban feloldunk 42,5 g (0,25 mól) 2-((dietil-amino)-metil)-piperidint 250 ml etanolban. Az oldathoz keverés közben hozzácsöpögtetünk 17,8 ml (0,267 mól) akril-nitrilt, miközben a belső hőmérsékletet 30°C alatt tartjuk. 6 csöpp metanolos Triton-B oldat hozzáadása után még 24 órát keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lehajtjuk, a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, 40,3 g (72%) színtelen olajat kapunk, amelynek forráspontja 110—113°C/40,0 Pa.

Eszerint állítjuk elő a következő vegyületet is:

3- [2- ( (dimetil-amino) -metil) -1 -piperidinil] -propán-nitril; forráspontja 90—92°C//40,0 Pa, kitermelés 78%.

1 példa

2- [2-(3-(dimetil-amino)-propil)-l -piperidinil] -acetonitril

17,0 g (0,1 mól) 2-(3-(dimetil-amino)-pro* pil)-piperidin, 15,2 mi (0,11 mól) trietil-amin, 100 ml vízmentes tetrahidrofurán és 6,9 ml (0,11 mól) klór-acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 8 órát. A lehűtött

31

keveréke't szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.. 3,2 g (15%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fy-értéke= =0,75 (futtatószer diklór-metán:metanol:ciklohexán :tömény ammónium-hidroxid oldat = = 68:15:15:2 arányú elegye).

Eszerint állítjuk elő a következő vegyületeket is:

(+) -2- [2- (2- (dietil-amino) -etil) -1 -pirrolidinil]-acetonitril; kitermelés 98%,- (+)-2- [2-((dietil-amino)-metil)-1-pirrolidinil]-acetonitril; forráspontja 122—125°C//1,60 kPa, kitermelés 73%.

. K. példa

4- [2-((dietil-amlno)-metil)-l -piperidinil] --bután-nitril

17.0 g (0,1 mól) 2-((dietil-amino)-metil) - -piperidin, 16,3 g (0,11 mól) 4-bróm-bután-nitril, 12,7 g (0,12 mól) nátrium-karbonát és 100 ml tetrahidrofurán keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órát. Lehűlés, után az oldhatatlan részt kiszűrjük, az oldószert lehajtjuk és a maradékot Kieselgel-en (0,21—0,50 mm átmérőjű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán:étil-acetát:ciklohexán: metanol: tömény ammónium-hidroxid oldat = 3,5:1,5:0,46:0,46: :0,06 arányú elegyét alkalmazva. 20,9 g (88%) színtelen olajat kapunk, R/=0,5 (futtatószer mint fent).

Eszerint állítjuk elő a következő vegyüietdket is:

6- [2- ( (dietil-amino) -metil) -1 -piperidinil] - -hexán-nitril; 2- ( (dietil-amino)-metil) -piperidinből és 6-bróm-hexán-nitrilből 84% kitermeléssel, forráspontja 135—136°C/26,66 Pa,

4- [2-((dimetil-amino)-metil)-1-piperidinil] -bután-nitril; 2-((dimetil-amino)-metil) - -piperidinből és 4-bróm-bután-nitrilből 47% kitermeléssel, R/=0,45 (vékonyrétegkromatográfia mint fent), az anyag hosszabb állás "után kristályosodik, olvadáspontja 137— 139°C,

( ± ) -2- [2- ( (dipropil-amino) -metil ) -1 -piperidinil] -acetonitril; 2-((dipropil-amino)-metil) -piperidinből és 2-bróm-acetonitrilből, Rp= =0,9 (futtatószer diklór-metán:etil-acetát = =50:50 térfogatarányú elegye).

L. példa

2-[2-((dimetil-amino)-metil)-l-piperidinil] -acetamid

28.0 g (0,197 mól) 2-((dimetil-amino)-metil)-piperidint feloldunk 200 ml etanolban és 22,4 g (0,24 mól) klór-acetamid és 20,1 g (0,24 mól) nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása után 48 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött keveréket szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.

22,0 g (56%) világossárga olajat kapunk, R/=0,50 (futtatószer diklór-metán:metanol: :ciklohexán:tömény ammónium-hidroxid oldat = 68:15:15:2 térfogatarányú elegye), amelyet további tisztítás nélkül dolgozunk fel.

32

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65