199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B oxi]-l-izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 150°C. 1- (3-hidroxi-l -propionil) -4-metil-piperazint a következő módon lehet előállítani: 130 cm3 vízmentes dietil-éterben feloldottunk 7 cm3 N-metil-piperazint és az oldatot argonatmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz —5°C-on cseppenként hozzáadtunk 3,15 g béta-propiolaktont és a kapott elegyet egy óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten, majd szűrtük és a szűrlétet 40°C hőmérsékleten, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 8,6 g l-(3- -hidroxi-l-propionil) -4-metil-piperazint kaptunk olajszerű anyag formájában, amelyet ilyen nyerstermék formájában használtunk fel a további szintézishez. 12. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-- [ ( 1 -metil-4-plperldil )-oxi] -1 - -izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, hogy a 6. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 4,3 g 1-metil-4-piperidinolból, 0,9 g nátrium-hidridből és 12,4 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. A reakcióelegyet 90 percen keresztül forraltuk, visszafolyatás mellett. Ilyen módon etanolból végzett átkristályosítás után 3 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-3-[(l-metil-4-piperidil)-oxi] -1- -izoindolinont kaptunk, amely 204°C-on olvad. 13. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-- [2-(l-imidazoiil)-etoxi] -1-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 6. példában leírtuk azzal a különbséggel, hogy 3,5 g 2-(l-imidazolil)-etanolból, 1,8 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból, 8,25 g 3-klór-2-(7- -klór-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinonból indultünk ki. A reakcióelegyet három óra hosszat kevertettük mintegy 20°C hőmérsékleten. Ilyen módon — etanolból végzett átkristályosítás után — 4,9 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3- - [2- ( 1 -imidazolil) -etoxi] -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 198°C. 2- (1-imidazolil)-etanolt Giesemann, H. eljárásával lehet előállítani (J. Prakt. Chem., 4. 4. 169 (1957)). 14. példa: 3- [2-(l-acetil-4-piperidil)-etoxi]-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il )-1 - -izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 20 g 1-acetil-4-(2-hidroxi-etil)-piperidinből, 2,1 g nátrium-hidridből és 11,6 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinonból indultunk ki. Ilyen módon — etil-acetátból végzett átkristályosítás után — 3,9 g 3- [2-( 1-acetil-4-piperidinil) -etoxi] -2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 155°C. 1 -acetil-4- (2-hidroxi-etil ) -piperidint Meyer, 13 W.L. és Olsen R.G. eljárásával lehet előállítani (Can. J. Chem., 45. 13. 1459 (1967)). 15. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-Íl)-3-- (2-( 1 -metil-4-piperidil )-etoxi] - -1-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 6. példában leírtunk; azzal a különbséggel, hogy 5,4 g 2-(l-metil-4-piperidil)-etanolból, 1,8 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból. 9,9 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinonból indultunk ki és a reakcióelegyet két óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten. Ilyen módon — acetonitrilből végrehajtott átkristályosítást követően — 3,65 g 2-(7- -klór-1,8-naftiridin-2-il ) -3- [2- ( 1 -metil-4-piperidil)-etoxi]-1-izoindolinont kaptunk, amely 185°C-on olvad. 2- ( 1 -metil-4-piperidil) -etanolt Katmetaní, T. és munkatársai eljárásával lehet előállítani (Chem. Abstr., 70. 3 790 p). 16. példa: 2-(7-klór-l,8-naftlrIdin-2-il)-3-- ( 3-metil-bu toxi ) -1 -izoin dől Inon előállítása Ügy jártunkéi, ahogy a 9. példában leírtuk azzal a különbséggel; hogy 2,7 g 3-metil-l-butanolból, 0,75 g nátrium-hidridből és 6,6 g 3-klór-2-(7-klőr-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. Ilyen módon — diizopropil-oxidból végzett átkristályosítás után — 4,7 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(3-metil-butoxi)-l-izoindolinont kaptunk, amely 95°C- on olvad. 14 17. példa: 2-(7-kIór-l,8-naftiridln-2-il)-3- -(pentil-oxi)-l-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,32 g 1-pentanolból, 0,9 g nátrium-hidridből és 8,25 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinonból indultunk ki. Etil-acetát és diizopropil-oxid 2:1 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után ilyen módon 5 g 2- (7- -klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- (pentil-oxi) -1 -izoindolinont kaptunk, amely 98°C-on olvad. 18. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiíidin-2-il)-3- -(5-metil-hexil-oxi)-l -izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,6 g5-metil-l-hexanolból, 0,72 g nátrium-hidridből és.6,6 g 3-klor-2- (7-klór- f,tí-naítiridin-2-il ) -1 -izoin dölinonból indultunk ki. Diizopropil-oxidból végzett átkristályosítás után ilyen módon 5,7 g 2- (7-klór-1,8 naftiridin-2-il) -3- (5-metil-hexil-oxi)-l-izoindolinont kaptunk, amely 96°C-on olvad. 5-metil-l-hexanolt Grignard, V. módszerével lehet előállítani (C.R. Acad. Se. Paris, 136. 1260 (1903)). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
