199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B 19. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-íl)-3--(3-dklohexil-propoxl)-l-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 11,4 g 3-ciklohexil-propanolból, 1,44 g nátrium-hidridből és. 13,2 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2- il)-l-izoindolinonból indultunk ki. Ilyen módon — etanolból végzett átkristályosítás után 9,8 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(3-ciklohexil-propoxi)-l-izoindolinont kaptunk, amely 123°C-on olvad. 3- ciklohexil-propanolt Hiers G. S. és Adams, R. módszerével lehet előállítani (J. Am. Chem. Soc., 48. 2385 (1926)). 20. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3--(3-metoxi-propoxi ) -1 -izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 3,6 g 3-metoxi-propanolból, -1,2 g nátrium-hidridből és 13,2 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftíridin-2-il) -1 - -izoindolinónból indultunk ki. A reakciód egyet 4 óra hosszat kevertettük a tetrahidrofurán visszafolyatása mellett. Az átkristályosítást két egymást követő lépésben hajtottuk végre etanolból. Ilyen módon 5,8 g 2-(7-klór-1,8- -naftiridin-2-il) -3- (3-metoxi-propoxi) -1 -izoindolinont állítottunk elő, amely 117°C-on olvad. A 3-metoxi-propanolt a Pummerer, R. és Schonamsgruber, M. által leírt módon lehet előállítani (Chem. Bér. 72. 1838 (1939)). 21. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-- (4-meti l-3-pen ten i I-ox i ) -1-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 9. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 6 g 4-metil-3- -pentenolból, 1,1 g nátrium-hidridből és 9,9 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinonból indultunk ki. Etanolból végzett átkristályosítás után 6,6 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3-(4-metil-3-pentenil-oxi) -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 138°C. 4- metil-3-pentenolt a Rogan, J. B. által ismertetett eljárással lehet előállítani (J. Org. Chem. 27. 3910 (1962) ). 22. példa: 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N,N-pentametilén-acetamid előállí* tása 300 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 6,5 g N,N-pentametilén-glikol-amidot, a kapott oldatot nitrogénatmoszféra alá helyeztük, majd mintegy 0°C hőmérsékleten kis részletekben beadagoltunk 2,2 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd ezt kővetően 15 g 3-klór-2-(7-klór-1,8- -naftiridin-2-il)-l-izoindolínont. Ezután a reakcióelegyet 18 óra hosszat kevertettük. 20°C körüli hőmérsékleten, majd 1 500 cm3 vízbe öntöttük. A kapott csapadékot elválasztottuk 15 szűréssel és, kromatográfiásan tisztítottuk egy olyan, 5 cm átmérőjű oszlopban, amely 400 g mennyiségű, 0,063—0,2 mm szemcseméretű szilicium-dioxiddal volt megtöltve. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk és a frakciókat 100 cm3-es mennyiségben gyűjtöttük össze. A 21—61. frakciókat egyesítettük és 2.7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot először 2-propanolból, majd acetonitrilből kristályosítottuk át. Így 7,3 g 2- [2- (7-klór-1,8-naftiridín-2-il) - -l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N,N-pentametilén-acetamidot kaptunk, amely 185°C-on olvad. N,N-pentametilén-glikol-amidot a következő módon lehet előállítani: 15 g metil-glikolátot és 15,8 g piperidint tartalmazó oldatot 48 órát kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 2.7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 22,8 g N,N-pentametilén-glikol-amidot kaptunk olajszerü anyag formájában, amelyet nyerstermékként használtunk fel a szintézis következő műveletéhez. 23. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3--(2-(4-metil-l-piperazinll)-2- -oxo-etoxi]-l-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 7. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 5,3 g 1-(hidroxi-acetil)-4-metil-piperazinból (200 cm tetrahidrofuránban feloldva), 1,5 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. A kapott maradékot acetonból való kikristályosítással és 2-propanolból végzett átkristályosítással tisztítottuk. Ilyen módon 3,8 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2- -il ) -3- [2- (4-metil-1 -piperazinil ) -2-oxo-etoxi] - -l-izoindolinont kaptunk, amely 175°C-on olvad. 1 - (hidroxi-acetil) -4-metil-piperazint ugyanúgy lehet előállítani, ahogy azt a 22. példában N,N-pentametilén-glikol-amidra vonatkozóan ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 14 g metil-glikolátból és 16 g N-metil-piperazinból indulunk ki. Ilyen módon 20,2 g 1- - (hidroxi-acetil)-4-metil.-piperazint kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő lépésében. 24. példa: 3-[(l-acetil-4-piperidinil)-metoxi] -2-(7-klór-l,8-naftirldln-2- -il)-l-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 200 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban levő 4,7 g mennyiségű l-acetil-4-(hidroxi-metil)-piperidinből, 1,45 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 9,9 g 3-klór- (7-klór- 1,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. A kapott terméket flash-kromatográfiás tisztításnak vetettük alá egy 3 cm átmérőjű oszlopban, amely Q 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
