199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B tűk, majd a szűrlethez hozzáadtunk 1 g fumársavat és az elegyet melegítettük, amíg teljessé nem vált az oldódás. A kapott oldatot 1 óra alatt 5°C körüli hőmérsékletre hűtöttük. A keletkezett szilárd anyagot eltávolítottuk szűréssel, először kétszer 5 cm2 3, 0°C körüli hőmérsékletre hűtött etanollal, majd kétszer 20 cm3 dietil-éterrel mostuk. Az így kapott szilárd anyaghoz hozzáadtunk 200 cm3 menynyiségű 40°C-ra melegített desztillált vizet. A szilárd anyagot eltávolítottuk szűréssel, a szűrletet mintegy 10°C-ra hűtöttük, majd addig adtunk hozzá telitett, vizes kálium-hidrogén-kárbonát-oldatot, amíg a pH-ja 9 körüli nem lett. Az elegyet ezután háromszor 120 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 50 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott olajszerű maradékot feloldottuk 3 cm3 mennyiségű, 45°C-ra melegített etanolban. Az így kapott oldathoz hozzáadtunk 0,4 g fumársavat, amíg az oldódás teljessé nem vált vártunk, majd a kapott oldatot 1 óra alatt lehűtöttük mintegy 5°C-ra. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük, először^kétszer 1 cm3, 0°C körüli hőmérsékletre hűtött etanollal, majd kétszer 2 cm3 dietil-éterrel mostuk és levegőn szárítottuk. Ilyen módon 1,4 g 3- [2-(dimetil-amino)-etoxi] -2- (7- -metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon-fumarátot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 205°C. A 3-hidroxi-2- ( 1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinont a Ö15 019. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módon lehet előállítani. 2. példa: 3-[3-(dimeti!-amÍno)-propoxi] -2- -(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon-fumarát előállítása 150 cm3 dimetil-formamidban feloldottunk 12,3 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2- -il)-l-izoindolinont — a dimetil-formamid vízmentes volt —, majd a keletkezett oldathoz kis részletekben hozzáadtunk 0°C körüli hőmérsékleten 2,1 g 50 tömegszázalékos olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A szuszpenziót 45 percen keresztül kevertettük ezen a hőmérsékleten, majd hozzáadtunk 29,4 cm3 1,5 normálos l-klór-3-(dimetil-amino)-propán-oldatot, amelyet toluollal készítettünk el. Az elegyet 75°C körüli hőmérsékleten tartottuk 3 óra hosszat, majd a kapott szuszpenziót 900 cm3 vízbe öntöttük és háromszor 150 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. Vizes mosás és magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves extraktumokat szárazra pároltuk 40°C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson. A kapott maradékot feloldottuk 50 cm3 metanolban és az oldhatatlan maradékot eltávolítottuk szűréssel. A szűrletet 70°C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és az olajszerű maradékot feloldottuk 20 cm3 etanolban. Az így kapott oldatot hozzáadtuk egy olyan oldathoz, amely 35 cm3 7 etanolban feloldva 2,8 g fumársavat tartalmazott. Az oldatot két óra hosszat mintegy 4°C-on tartottuk, így két részletben 4,7 g kris-. tályos anyagot kaptunk, amelyet először úgy tisztítottunk, hogy 250 cm3 etanolból átkristályosítottuk. így 3j8 g anyagot kaptunk, amelyet felvettünk 200 cir vízzel és 100 cm3 metilén-kloriddal. A vizes fázist megldgosítottuk; 9-esre állítottuk be a pH-ját 4 normálos vizes szódaoldattal. Ismételten extrahálást hajtottunk végre, háromszor 100 cm3 metilén-kloriddal. Vizes mosás és magnézium-szulfáton végzett szárítás után a szerves fázisokat szárazra pároltuk 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson és 60°C-on. A kapott, 2,5 g mennyiségű, olajszerű maradékot feloldottuk 15 cm3 etanolban. Az oldathoz hozzáadtunk — 10 cm3 etanolban feloldva — 0,75 g fumársavat. A képződött kristályos anyagot szűréssel elkülönítettük, 5 cm3 etanollal mostuk, majd Ö,07 kPa-os csökkentett nyomáson szárítottuk. Ilyen módon 2,5 g 3-[3-(dimetil-amino) - -propoxi] -2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-1 - -izólndolinon-fumarátot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 215—218°C. 3. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-- [3-(4-metil-l -piperazinil )-propoxi] -1-izoindolinon-difumarát előállítása Ügy jártunk el, ahogy az 1. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 15,4 g 3-hidroxi-2- (7-metoxi- l\8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinonból, 1,5 g nátrium-hidridből és 32 cm3 0,65 molos toluolos l-(3-klór-propil)-4-metil•piperazinból indultunk ki. Ilyen módon 5,4 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3- [3-(4-metil-1-piperazinil)-propoxi] -1-izoindol inon-difumarátot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 195°C. Az l-(3-klór-propil)-4-metil-piperazint a Hromatka, O., Grass I., Sauter F. által leírt módon (Monatsch. Chem., 87. 701 (1956)) lehet előállítani. 4. példa: N,N-dimetil-2-[2-(7-metoxi-l,8~-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -acetamld. előállítása 50 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 3,1 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-1,8- -naftiridin-2-il)-l-izoindolinont. Az oldatot argonatmoszféra alá helyeztük, majd kis részletekben hozzáadtunk 0°C körüli hőmérsékleten 0,25 g nátrium-hidridet. A kapott szuszpenziót 45 percen keresztül kevertettük 0°C körüli hőmérsékleten, majd hozzáadtunk 1,3 g N,N-dimetil-2-klór-acetamidot. A reakcióelegyet keverés közben 70°C-on tartottuk három óra hosszat, majd lehűtöttük 10°C körüli hőmérsékletre, beleöntöttük 200 cm3 desztillált vízbe és háromszor 70 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, kétszer 40 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Etil-acetátból végzett át-8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
