199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B kristályosítás után 2 g N,N-dimetil-2-[2-(7- -metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxij-acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 166°C. A 2-klór-N,N-dimetil-acetamidot a Jacobs W. A. és Heidelberger, M. által leírt módon (J. Biol. Chem. 21. 145 (1915)) lehet előállítani. 5. példa: 2-(7-metoxi-1,8-naftirldin-2-il)-3- - [3-piridil-metoxi]-1-izoin dől inon előállítása 100 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 6,2 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-1,8- -naftiridin-2-ilH-izoindolinont. Az oldatot argonatmoszféra alá helyeztük, majd 0°C körüli hőmérsékleten kis részletekben hozzáadtunk 1,2 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A kapott szuszpenziót 30 percig kevertettük 0°C-hoz közeleső hőmérsékleten, majd hozzáadtunk 16 cm3 1,4 molos toluolos 3-(klór-metil)-piridin-oldatot. A reakcióelegyet keverés közben 70°C-on tartottuk 1 óra hosszat, majd lehűtöttük 10°C körüli hőmérsékletre, 600 cm3 desztillált vízbe öntöttük és háromszor 200 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 50 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, majd 40°C-on, 2.7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot hozzáadtunk 30 cm3 1 normálos vizes sóoldatot, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, a szűrletet 10 normálos vizes szódaoldattal addig lúgosítottuk, amíg a pH-ja 11 körüli érték nem lett, majd az oldatot háromszor 150 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 25 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd a szűrletet 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Acetonitrilből végzett átkristályositás után 3.7 g 2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-3- [3-piridil-metoxi) -1-izoindolinont kaptunk, amely 175°C-on olvad. 3-(klór-metil) -piridint a Mosher, H.S. és Tessieri, J.E. által ismertetett módszerrel (J. Am. Chem. Soc., 73. 4925 (1951)) lehet előállítani. 6 9 6. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[4- -(dimetil-amino)-butoxi]-1-izoindolinon-fumarát előállítása 150 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 3,6 g 4-(dimetil-amino)-butanoIt, az oldatot argonatmoszférába helyeztük, majd az oldathoz 0°C körüli hőmérsékleten részletekben hozzáadtunk 1,5 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A kapott szuszpenziót 20 percen keresztül kevertettük 0°C körüli hőmérsékleten, majd lehűtöttük —10°C-ra. Hozzáadtunk az oldathoz ezt kővetően 9,9 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-iI)-1- -izoindolinont, majd hat órán keresztül folytattuk a keverést 0°C-on. A reakcióelegyet 6 ezt követően beleöntöttük 600 cm3 desztillált vízbe és háromszor 150 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, háromszor 40 cm3 desztillált vízzel mostúk és háromszor-100 cm3 1 normálos vizes sósavoldattal extraháltuk. A vizes fázisokat egyesítettük, 10'normálos vizes szódaoldattal addig lúgosítottuk, amfg a pH-érték 11 körüli nem lett, majd háromszor 200 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 25 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Az olajszerű maradékot feloldottuk 25 cm3 etanolban és a kapott oldathoz hozzáadtunk 1,25 g funjársavat, majd az oldatot addig melegítettük, amíg az oldódás teljessé nem vált. A kapott oldatot ezt követően 5°C körüli hőmérsékleten tartottuk 1 óra hosszat, a keletkezett szilárd anyagot eltávolítottuk szűréssel, kétszer 5 cm3, 0°C körüli hőmérsékletre lehűtött etanollal mostuk, majd kétszer 20 cm3 dietil-éterrel, majd levegőn szárítottuk. Ilyen módon 4 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- [4- (dimetil-amino) -butoxi] -1 -izoindolin-fumarátot kaptunk, amely 190°C-oií olvad. 3- klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinont a következő módon lehet előállítani: 15,5 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1-izoindolinonhoz állandó keverés közben hozzáadtunk cseppenként 200 cm3 szulfinil-kloridot. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyatás mellett forraltuk 1 óra hosszat, majd hozzáadtunk 0,5 cm3 dimetil-formamidot és ismét forraltuk visszafolyatás mellett 3 óra hosszat, majd lehűtöttük 60°C körüli hőmérsékletre és 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékhoz hozzáadtunk 100 cm3 diklór-metánt, majd az elegyet 60°C-on, 2,7 kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Az így kapott szilárd maradékhoz hozzáadtunk 100 cm3 diklór-metánt és az elegyet 10 percen át kevertettük. A terméket szűréssel elkülönítettük, 15 cm3 diklór-metánnal mostuk, majd kétszer 25 cm3 diizopropil-oxiddal mostuk és levegőn szárítottuk. Ilyen módon 12,4 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 - -izoindolint kaptunk, amely 300°C-on még nem olvad. 4- (dimetil-amino)-butanolt a Szarvasi E. által ismertetett eljárással (Bull. Soc. Chim. France, 647 (1949)) lehet előállítani. 7. példa: 2-(7-klór-l,8-naftirídín-2-ll)-3-[3- -(dlmetil-amino)-propoxi]-1-izoindolinon-hidroklorid előállítása 75 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 3,1 g 3-(dimetil-amino)-l-propanolt, az oldatot argon atmoszféra alá helyeztük és 0°C körüli hőmérsékleten apránként hozzáadtunk 1,5 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót. A kapott szuszpenziót 30 percen keresztül 0°C körüli hőmérsékleten 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
