199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot kétszer egymást követően átkristályosítottuk; először etil-acetátból, majd acetonitrilből. Ilyen módon 1,4 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2- -il)-3-(4-metil-pentil-amino) -1-izoindol inont kaptunk, amely 131°C-on olvad. 4-metil-pentil-amint a Shapiro, S.L. és munkatársai által ismertetett módszerrel lehet előállítani (J. Am. Chem. Soc., 81. 3728 (1959)). Találmányunk vonatkozik olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, amely gyógyszerkészítmények (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak hatóanyagként önmagukban, illetve olyan kompozíciók formájában, amelyekben összekevert állapotban vannak valamilyen — farmakológiailag elfogadható — segédanyaggal, hígítóanyaggal és/vagy bevonóanyaggal. Az így kapott gyógyászati készítményeket alkalmazni lehet szájon keresztül, bélrendszeren keresztül, parenterálisan vagy injekció formájában. Szilárd, szájon keresztül alkalmazható készítményként használhatunk tablettákat, pilulákat, porokat (általában zselatinkapszulákban) vagy granulátumokat. Ezek a készítmények úgy készülnek, hogy a találmányunk szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagokat összekeverjük egy vagy több inert hígítószerrel — így szacharózzal, laktózzal vagy keményítővel. Ezek a készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat is, például csúsztatóanyagokat, így magnézium-sztearátot. Szájon keresztüli alkalmazásra készíthetünk farmakológiai szempontból elfogadható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és erősítőszereket, amelyek a hatóanyagon kívül inert hígítószereket, például vizet vagy paraffinolajat tartalmaznak. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak a hígítószereken és a hatóanyagon kívül egyéb anyagokat is, például nedvesítőszereket, édesítőszereket és ízesítőszereket. A találmányunk szerint elkészített, parenterális alkalmazásra szánt szerek lehetnek vizes vagy nemvizes steril oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként lehet használni propilénglikolt, valamilyen polietilénglikolt, növényi olajokat — elsősorban olívaolajat —, illetve injektálható szerves észtereket, például etil-oleátot. Ezek a készítmények is tartalmazhatnak a hatóanyagokon és az oldószereken, hordozóanyagokon kívül egyéb anyagokat is, elsősorban nedvesítőszereket, diszpergálószereket és emulgeálószereket. A sterilizálást többféleképpen végezhetjük el: bakteriolójgiai szűréssel, sterilizálószereknek a kompozícióba való bekeverésével, besugárzással vagy hőkezeléssel. A steril készítmények elkészíthetők szilárd halmazállapotú formában is. Ezeket a készítményeket a felhasználáskor fel kell oldani steril vízben vagy valamilyen más, injektálható steril közegben. 33 18 Bélen keresztüli alkalmazásra kúpokat lehet készíteni, amelyek az aktív anyagok mellett kötőanyagokat — így kakaóvajat vagy küpviaszt — tartalmaznak. A bőrön keresztüli alkalmazásra szánt készítmények lehetnek krémek, kenőcsök, lemosószerek, bedörzsölésre alkalmas folyós kenőcsök, amelyekben az aktív anyagok mellett cséppfolyós vagy kenőcsszerű kötőanyagok vannak, célszerűen olyan hordozóanyagokkal társítva, amelyek elősegítik‘a hatóanyagoknak a bőrön keresztüli felszívódását. Atalálmányunk szerinti eljárásokkal előállított hatóanyagokat és gyógyászati készítményeket a humángyógyászatban elsősorban szorongásoldó, hipnotikus hatású, görcsoldó, epilepsziaellenes hatású és izomlazító hatású gyógyszerekként lehet alkalmazni. Az embergyógyászatban alkalmazott dózisok függnek az elérni kívánt hatástól és a kezelés időtartamától. Felnőttek esetében szájon keresztüli alkalmazáskor általában naponta 10—500 mg-ot alkalmazunk. Általában az orvosnak kell meghatároznia a dózirozást, amely függ a beteg korától, tömegétől és számos egyéb, a kezeléssel kapcsolatban álló körülménytől. A következő példákkal bemutatunk egy találmányunk szerinti eljárással elkészíthető gyógyászati készítményt, anélkül hogy találmányunkat erre a készítményre korlátozni kívánnánk: 10 mg hatóanyag adagolására alkalmas tablettákat készítettünk a szokásosan alkalmazott eljárással. A tabletták összetétele a következő volt: — 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- - [3- (dimetil-amino)-propoxi] -34-1-izoindolinon 0,011g — keményítő # 0,200 g — precipitált szilícium-dioxid 0,035 g — magnézium-sztearát 0,004 g lettákat, amelyek hatóanyagként a következő vegyületeket tartalmazzák: — [2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-l-izoindolinil] -N-(2-metil-propil)-oxi-acetamid; — [2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-l-izoindolinil] -N-propil-oxi-acetamid; — 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -3- [2-(4- -metil-1 -piperazinil) -2-oxo-etoxi] -1 -izoindolinon; — [2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-i! ) -3-oxo-1 - -izoindolinil] -N,N-pentametilén-oxi-acetamid; — 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-iI) -3-(5-metil-hexil-oxi)-1-izoindolinon; — [2-(7-klór-r,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-l-izoindolinil] -N-izopropil-acetamid; — [2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il ) -3-oxo-1 -izoindolinil] -N-butil-oxi-acetamid. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű pirrolo-naftiridinszármazékok — a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
