199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B tőtt oszlopban. Eluálószerként metilén-kloridot használtunk és 10 emsénként gyűjtöttük össze a frakciókat. A 3—50. frakciókat egyesítettük és 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot keverés közben kikristályosítottuk 2-propanolból. Ilyen módon 0,8 g 3-[4-(acetil-amino) - -butoxi] -2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1 -izoindolinont kaptunk, amely 120°C-on olvad. 4- (acetil-amino) -butanolt a következő módon állítottunk elő: 75 cm3 acetonitrilben feloldottunk 22,3 g 4-amino-l-butanolt, majd a keletkezett oldathoz 25°.C körüli hőmérsékleten 45 perc alatt hozzáadtunk egy olyan oldatot, amely 50 cm3 acetonitrilben feloldva 34 g fenil-acetátot tartalmazott. A kapott elegyet két óra hosszat forraltuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután először 40°C-on és 2,7 kPa-on, majd 75°C-on és 0,1 kPa-on szárazra pároltuk. Ilyen módon 29,3 g 4- (acetil-amino) -butanőit kaptunk otajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő műveletében. 54. példa: [2-(7-metil-l,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-l-izoindolini!-oxi]-N-propil-acetamid előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 26. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 200 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott 7,3 g mennyiségű 2-(7-metiI-l,8-naftiridin-2- -il)-3-hidroxi-l-izoindolinonból, 1,8 g 50 t%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 5,1 g N-prof>il-klór-acetamidból indultunk ki. Petroléterből végrehajtott átkristályosítás után 1,5 g [2- (7-metll-1,8-naftiridin-2-il) -1 - -oxo-3-izoindolinil] -N-propil-acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 128—130°C. 55. példa: 3-butoxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin--2-11 )-1 -izoindolinon előál 1 ítása Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 625 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott, 5.8 cm3 mennyiségű 1-butanolból, 3,1 g 50 t%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 20,7 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. Diizopropii-oxidbó! végrehajtott átkristályosítás után 5,6 g 3-butoxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinont kaptunk, amely 128°C-on olvad. 56. példa: (2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-il)--3-oxo-l-izoindolinil-oxi] -N-propil-acetamid előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 26. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 300 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott, 12 g mennyiségű 2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2- -il)-3-hidroxi-l-izoindolinonból, 2,4 g 50 t%os nátrium-hidrid-szuszpenzióból, valamint 6.9 g N-propil-klór-acetamidból indultunk ki. Acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás 31 után 2,1 g £2-(7-bróm-l,8-naftiridin-2-iI)-1 - -oxo-3-izoindolinil-oxi] -N-propil-acetamidot kaptunk, amely 174°C-on olvad. 2- (7-bróm-1,8-naftiridin-2-iI) -3-hidroxi-l-izoindolinont a 815 019. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel lehet előállítani. 57. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-metil-pentil-oxi)-l-izoindolinon előállítása 50 cm3 vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltunk 6,15 g 3-hidroxi-2- (7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)- 1-izoindolinont és az igy kapott szuszpenzióhoz hozzátettünk 15 perc alatt 0,96 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, miközben a hőmérsékletet 0°C körüli értéken tartottuk. Az elegyet még 30 percen át kevertettük ezen a hőmérsékleten, majd 1 óra alatt hozzáadtunk az elegyhez 2,9 cm3 klórfoszfonsav-dietilésztert, majd egy olyan oldatot, amelyet 2,45 g 4-metil-pentanolból, 30 cm3 vízmentes dimetil-formamidból és 0,96 g 50 t%-oà olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból készítettünk. A kapott elegyet 20 óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 400 cm3 vízbe öntöttük. Az így kapott elegyet háromszor 200 cm3 metilén-kloriddaí extraháltuk és a szerves fázisokat egyesítettük, vízzel mostuk, szárítottuk és 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítottuk egy 4 cm átmérőjű, 250 g 0,063—0,2 mm-es szemcsenagyságú szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1:1 térfogatarányú elegyét használtuk és 50 cm3-enként vettük le a frakciókat. A 22—43. frakciókat egyesítettük és 0,15 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot diizopropil-oxid és dietil-oxid 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 1,8 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-metil-pentil-oxi)- 1-izoindolinont kaptunk, amely 88°C-on olvad. 58. példa: 2-(7-k!ór-l,8-naftirÍdin-2-il)-3--(4-metil-pentil-amino)-l-izoindolinon előállítása 50 cm3 vízmentes dimetil-formamidban szuszpendáltunk 5 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinont, majd a keletkezett oldatot argonatmoszféra alá helyeztük és hozzáadtunk az oldathoz 2 cm3 trietil-amint, valamint 2 g 4-metil-pentil-amint. A reakcióelegyet másfél óra hosszat kevertettük 20°G körüli hőmérsékleten, majd három óra hosszat 60°C-on. Lehűlés után a reakcióelegyet 100 g jég és 300 cm3 víz elegyébe öntöttük, majd kétszer 200 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 50 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékhoz hozzátettünk 300 cm3 etil-acetátot, az oldhatatlan anyagot eltávolítottuk szűréssel, majd a szűrletet 32 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
