199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten. Az elegyet szűrtük, az elválasztott szilárd anyagot háromszor 25 cm3 etil-acetáttal mostuk. A szűrletet háromszor 25 cm3 desztillált vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékhoz hozzátettünk 20 cm3 1 normálos vizes sósavoldatot és a fel nem oldódott anyagot eltávolítottuk szűréssel, kétszer 5 cm3 1 normálos vizes sósavoldattal mostuk, majd eltávolítottuk. A vizes szűrletet egyesítettük és addig lúgosítottuk telített vizes kálium-bikarbonát-oldat adagolásával, amíg a pH-ja 8 körüli érték nem lett. A meglúgosított oldatot ezután háromszor 40 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Etil-acetátból végrehajtott átkristályosítást követően 3 g 2- (7-klór-1,8- -naftiridin-2-il )-3-[3-(dimetil-amino)-propil-amino] -1-izoindolinont kaptunk, amely 143°C- on olvad. 3-klór-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinont úgy lehet előállítani, ahogy a 6. példában leírtuk. 40. példa: 3- [3-(dlmetil-amino)-propil-amino] -2-(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon előállítása 200 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 12,4 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-1,8- -naftiridin-2-il)-1-izoindolinont és a kapott oldathoz hozzátettünk 20°C körüli hőmérsékleten 5,1 g 3-(dimetil-amino)-propil-amint és a reakcióelegyet visszafolyatás mellett forraltuk 8 óra hosszat. A reakcióelegyet lehűlése után 1200 cm3 víz és 500 cm3 etil-acetát elegyébe öntöttük, majd szűrtük, hogy eltávolítsuk belőle az oldhatatlan anyagot. A vizes fázist dekantálással választottuk el, majd kétszer 250 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, ötször 80 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 60°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Etil-acetátból végzett kristályosítás után 5,1 g 3- [3- (dimetil-amino) -propil-amino] -2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) - 1-izoindolinont kaptunk, amely 128°C-en olvad. 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)- 1-izoindolinont azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet a 815 019. sz. belga szabadalmi leírás ismertet. 41. példa: 3- [3-(dimetil-amino)-propil-tioj-2- ( 7-metoxi-1,8-naftir idin-2-il )-1-izoindolinon előállítása 130 cm3 acetonitrilben feloldottunk egy vegyes karbonátot (a 2- (7-metoxi- 1,8-naftiridin-2-il)-3-oxo-1-izoindolinil-oxi-fenil-karbonátot) 11 g mennyiségben, majd a keletkezett oldathoz hozzáadtunk 4,7 g 3- (dimetil-amino)-propántiolt és a reakcióelegyet 6 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd 60°C-25 14 on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és a kapott maradékot feloldottuk 600 cm3 etil-acetátban. Az így kapott oldatot négyszer 40 cm3 desztillált vízzel mostuk, majd háromszor 150 cm3 1 normálos vizes sósavoldattal extraháltuk. A vizes fázisokat, egyesítettük és 5 normálos vizes szódaoldattal addig lúgosítottuk, amíg a pH-érték közel 11 -es nem lett, majd háromszor 150 cm3 etil-acetáttal extraháltunk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 40 cm3 vízzel‘mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Acetonitril és diizopropil-oxid 50:50 térfogatarány.ú elegyéből végrehajtott átkristályosítás után 3,8 g 3-[3-(dimetil-amino) -propil-tio] -2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2- -il)-1-izoindolinont kaptunk, amely 113°C-on olvad. 2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -3-oxo-1 - -izoindolinil-oxi-fenil-karbonátot a következő módon állítottunk elő: 150 cm3 vízmentes piridinben szuszpendálunk 12,3 g 3-hidroxi-2- (7-metoxi- 1,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinont és a kapott oldathoz hozzáadtunk 0°C körüli hőmérsékleten 18,8 g fenil-klór-formiátot. A kapott oldatot 1 óra hosszat kevertettük 20°C körüli hőmérsékleten, majd 500 cm3 desztillált vízbe öntöttük. Az oldhatatlan anyagot eltávolítottuk szűréssel és feloldottuk 800 cm3 diklór-metánban. A kapott oldatot háromszor 75 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Acetonitrilből megvalósított átkristályosítást követően 15,6 g 2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il ) -3-oxo-1 -izoindolinil-fenil-karbonátot kaptunk, amely 145°C-on olvad. 3- (dimetil-amino) -1-propántiolt az Adrews. K J.M. és munkatársai által ismertetett eljárással lehet előállítani (J. Chem. Soc., 1998- 3002 (1953)). 3-hidroxi-2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il )-1-izoindolinont azzal az eljárással lehet előállítani, amelyet a 815 019. sz. belga szabadalmi leírásban ismertettek. 42. példa: 5-[3-(dimetil-amino)-propoxi]-6-(7-metoxi-l,8-naftiridJn-2-H)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahldro-5H-(1,4) ditüno ( 2,3-c)pírrol-f umarát előállítása Ügy jártunk el, ahogy az 1. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 1,75 g 5-hidroxi-6- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il ) -7- -oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H- ( 1,4) ditiino (2,3-c ) - pirrolból, 0,15 g nátrium-hidridből és 4 cm3 1,5 molos toluolos l-klór-3-(dimetil-amino)-propánból indultunk ki. A reakcióelegyet 45 percig 75°C-on tartottuk. Ilyen módon 0,3 g 5- [3-(dimetil-amino) -propoxi] -6-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H- ( 1,4) ditiino (2,3-c) pirrol-fumarátot kaptunk, amely 240°C-on olvad. 5-hidroxi-6-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il ) - -7-OXO-2,3,6,7-tetrahidro-5H-( 1,4) ditiino (2,3-26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
