199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B -c)pirrolt a 808 152. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani. 1 -klór-3- (dimetil-amino) -propánt Gray, A.P. és munkatársai módszerével lehet előállítani (J. Am. Chem. Soc. 77. 3533 (1955)). 43. példa: 2-[6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6,7-dlhldro-7-oxo-5H-plrrolo(3,4-b)pirazin-5-il-oxi]-N,N-dimetil-acetamid előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 4,6 g menynyiségű, 200 cm3 tetrahidrofuránban feloldott N,N-dimetil-glikol-amidból, 2,2 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 5-klór-6- (7-kIór-1,8-naftiridin-2-il ) -6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo(3,4-b) pirazinból indultunk ki. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után 2,25 g [6- (7-klór- 1,8-naftiridin-2-il)-6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirroIo(3,4-b)pirazin-5-il-oxi] -N,N-dimetil-acetamidot kaptunk, amely 309?C-on olvad. 5-klór-6- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il )-6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo(3,4-b)pirazint úgy állítottunk elő, ahogy a 6. példában leírtuk a 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinon előállításával kapcsolatosan; azzal a különbséggel, hogy 23,2 g 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo(3,4-b) pirazinból, 300 cm3 szulfinil-kloridból és 1 cm3 dimetil-formamidból indultunk ki. Ilyen módon 21 g 5-klór-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6,7-dihidro-7-oxo-5H-pirrolo(3,4-b)pirazint kapunk, amelynek az olvadáspontja 264°C. 5-hidroxi-6-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo(3,4-b)pirazint a 815 019. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani. 3-(dimetil-amino)-propionsav-hidrokloridot azzal az eljárással lehet előállítani, amelyet Clarke és munkatársai ismertettek (J. Am. Chem. Soc. 55, 4571 (1933)). 44. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2--il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N-propil-acetamid előállítása 70 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 3 g 2- [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -ecetsavat, a kapott oldathoz hozzátettünk 1,35 g N.N’-karbonil-diimidazolt és a kapott elegyet két óra hosszat kevertettük 25°C körüli hőmérsékleten, majd beadagoltunk 0,4 g propil-amint és a kevertetést 16 órán keresztül folytattuk 25°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 150 cm3 vízbe öntöttük és a keletkezett csapadékot elválasztottuk szűréssel, vízzel mostuk, 0,05 kPa-os csökkentett nyomáson szárítottuk és etanolból átkristályosítottuk. Ilyen módon 2,95 g 2-[2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N-propil-acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 174°C. 2- [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l -oxo-27-3-izoindolinil-oxi]-ecetsavat a következő módon állítottunk elő: Trifluor-ecetsavas oldatot készítettünk 29,4 g tercier-butil- [2-(7-metoxi-1,8-naftiridin-2-íl)-l-izoindo!inil]-oxi-acetátból és az így kapott reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertettük 25°C körüli hőmérsékleten, majd szárazra pároltuk és a kapott maradékot belekevertük 200 cm3 diizopropil-oxidba. A kapott kristályos szilárd anyagot eltávolítottuk szűréssel, majd felvettük 400 cm3 vízzel és az így kapott elegynek a pH-ját 10-re állítottuk be 4 normálos vizes szódaoldat adagolásával. A fel nem oldódott anyagot szűréssel távolítottuk el, háromszor 200 cm3 etil-acetáttal mostuk, majd 4 normálos vizes sósavoldat adagolásával 2-es pH-júra savanyítottuk az oldatot. A keletkezett csapadékot szűréssel eltávolítottuk, vízzel mostuk és levegőn szárítottuk. Ilyen módon 14,6 g 2- [ 2-(7-metoxi-1,8- -naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -ecetsavat kaptunk, amelynek az olvadáspontja 190°C. 2- [2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1 -oxo-3-izoindolinil-oxi]-tercier-butil-acetátot a következő eljárással készítettük: 600 cm3 dimetil-formamidban szuszpendáltunk 46 g l-hidroxi-2- (7-metoxi- 1,8-naftiridin-2-il)-3-izoindolinont, az oldat hőmérsékletét 0°C közelében tartottuk és 15 perc alatt beadagoltunk 7,2 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd a keletkezett elegyet másfél óra hosszat kevertettük ezen a hőmérsékleten. Ezt követően az elegyhez hozzáadtunk 10 perc alatt egy oldatot, amely 100 cm3 dimetil-formamidban 32,1 g tercier-butil-bróm-acetátot tartalmazott. A kevertetést 60°C-on folytattuk két óra hosszat, majd a keletkezett oldhatatlan anyagot eltávolítottuk szűréssel és a szűrletet beleöntöttük 300 cm3 vízbe. Az oldhatatlan anyagot eltávolítottuk szűréssel, mostuk és levegőn szárítottuk. Ilyen módon 32,6 g 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -tercier-butil-acetátot kaptunk, amely 188°C-on olvad. 45. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2--II )-l -oxo-3-izoindollnil-oxi] - N-butil-acetamid előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 44. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 100 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldott, 4,5 g mennyiségű 2- [2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2- -il) -l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -ecetsavból, 2 g N.N’-karbonil-diimidazolból és 0,73 g butil-aminból indultunk ki. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 2,35 g 2- [2-(7-metoxi-1,8- -naftiridin-2-il) -1 -oxo-3-izoindolinilioxi] -N-butil-acetamidot kaptunk, amely 170°C-on olvad. 46. példa: 2-[2-(7-metoxi-l,8-nattlridln-2--il)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N- [2-(dimetil-amino)-etil] -acetámid előállítása 85 cm3 vízmentes dimetil-formamidban fel28 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
