199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B legesitettük 4 normálos vizes szódaoldattal, majd háromszor 100 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves extraktumokat egyesítettük, vízzel mostuk, szárítottuk és 40°C-on, 3 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot átkristályösítottuk; először etil-acetátból, majd 2-propanolból. Ilyen módon 1,6 g 2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- [4- (2,6-dimetil-piperidino) -butoxi]-1-izoindolinon-hidrokloridot kaptunk, amely 176°C-on olvad. 4-(2,6-dimetil-l-píperidil)-butanolt a következőképpen állítottunk elő: 250 cm3 dietil-éterben szuszpendáltunk 5 g lítium-alumínium-hidridet, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáteszünk 45 perc alatt egy oldatot, amely 15 g 4- (2,6-dimetil-1 -piperidil) - -etil-butirátot tartalmaz 50 cm3 dietil-éterben. A reakcióelegyet a dietil-éter visszaíolyatása közben forraltuk keverés közben 2 órán keresztül. A reakcióelegy lehűlése után 30 perc alatt beadagoltunk 20 cm3 etil-acetátot, majd egymást követően 5 cm3 vizet és 5 cm3 4 normálos vizes szódaoldatot, majd 15 cm3 vizet. A fel nem oldódott anyagot szűréssel eltávolítottuk és dietil-éterrel mostuk. A szűrletet nátrium-szulfáton szárítottuk, majd 40°C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 8 g 4-(2,6-dimetil- 1 -piperidil) -butanolt állítottunk elő olaj - szerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő műveletében. 4- (2,6-dimetil-1-piperidil ) -etil-butirátot a következő módon állítottunk elő: Két óra hosszat forraltunk visszafolyatás közben egy olyan elegyet, amely 25,8 g 3-bróm-etil-propionátot, 30 g 2,6-dimetil-piperidint és 40 cm* etanolt tartalmazott. A reakcióelegyet 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk és a maradékot felvettük 30 cm3 5 normálos szódaoldattal, majd a kapott elegyet háromszor 50 cm3 metilén-kloriddal extraháltuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítottuk, majd 40°C-on, 2,7 kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. Ilyen módon 29 g 4-(2,6-dimetil-1-piperidil) - -etil-butirátot kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő lépésében. 36. példa: 3-(2-ciklohexiI-2-oxo-etoxi)-2- -(7-metoxi-l ,8-naftiridin-2-il )-l-izoindolinon előállítása A 4. példában leírt módon jártunk el, de kiindulási vegyületekként 15,4 g 3-hidroxi-2- - (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinont, 3 g, 50 t%-os, olajo's nátrium-hidrid szuszpenziót és 16 g 2-klór-l-ciklohexil-l-etanolt alkalmazunk és a reakcióelegyet 16 óra hoszszat körülbelül 20°C-on keverjük, majd a terméket acetonitrilből átkristályosítva 8,4 g 3-(2-ciklohexil-2-oxo-etoxi) -2- (7-metoxi-1,8- -naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk, amely 176°C-on olvad. 23 A 2-klór-l-ciklohexil-l-etanont Mousseron M. és munkatársai (Bull. Soc. Chim. Fr., (1952) 767) módszere szerint állíthatjuk elő. 37. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-i!)-3-(5-metil-2-oxo-hexil-oxi)-l-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, hogy a 4. példában ismertettük; azzal a különbséggel, hogy9,3g3-hidroxi-2- (7-metoxi-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinonból, 1,8 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 9 g l-kIór-5-metil-2- -hexanonból indultunk ki. Ilyen módon -etil-acetátból végzett átkristályosítást követően — 3,6 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(5- -metil-2-oxo-hexil-oxi)-l-izoindolinont kaptunk, amely 120°C-on olvad. l-klór-5-metii-2-hexanont azzal az eljárással lehet előállítani, amelyet Detoeuf, A. ismertetett (Bull. Soc. Chim. Fr., 31, 174 (1922)). 38. példa: 2-(7-kIór-l,8-naftiridin-2-il)-3'- (4-metii-pe n ti l-tio ) -1-Izoin dől inon előállítása 125 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban feloldottunk 7,1 g 4-metil-pentántiolt, a kapott oldatot argonatmoszféra alá helyeztük, majd kis részletekben hozzáadtunk —20°C körüli hőmérsékleten 1,1 g nátrium-hidridet az oldathoz, és a keletkezett szuszpenziót 20°C körüli hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertettük. Az elegyhez hozzátettünk 9,9 g 3-klór-2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinont és a kevertetést további két órán keresztül folytattuk 20°C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyhez hozzátettünk 100 cm3 vizet és 100 cm, előzőleg 0°C körüli hőmérsékletre hűtött etil-acetátot. A vizes fázist elválasztottuk dekantálással és kétszer 100 cm3 etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 50 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot hat egymást követő átkristályosítással tisztítottuk: az átkristályosítást etanolból hajtottuk végre. Ilyen módon 1,1 g 2-(7-klór-l,8- -naftiridin-2-il) -3- (4-metil-pentil-tio) -1 -izoindolinont kaptunk, amely 141°C-on olvad. 4-metil-pentántiolt a Bordwell, F.G. és Hewett, W.A. által ismertetett eljárással lehet előállítani (J. Org. Chem. 22. 980 (1957)). 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinont úgy lehet előállítani, ahogy a 6. példában leírtuk. 39. példa: 2-(7-klór-l,8-naftlridin-2-ll)-3-- [3-(dimetil-amino)-prQpil-amino]-l-izoindolinon előállítása 100 cm3 vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltunk 6,6 g 3-klór-2-(7-klór-l,8- -naftiridin-2-il)-l-izoindolinont, majd a kapott szuszpenzióhoz hozzáteszünk 20°C körüli hőmérsékleten 4,1 g 3-(dimetil-ammo)-propil-amint és a reakcióelegyet 6 óra hosszat forraltuk visszafolyatás mellett, majd 20 óra 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
