199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B matográfiásan tisztítottuk egy 5 cm átmérőjű oszlopban, amelyet 240 g mennyiségű, 0,063—0,2 mm-es szemcsenagyságú szilícium-dioxiddal töltöttünk meg. 50 cm-es frakciókat gyűjtöttünk össze és eluálószerként metilén-klorid, valamint metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk. A 23—27-frakciókat 40°C-on és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot keverés közben kikristályosítottuk acetonitrilből, majd átkristályosítottuk szén-tetrakloridból. Ilyen módon 2 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- (3- (2-oxo-piperidino) -propoxi] -1 -izoindolinont kaptunk, amely 140°C-on olvad. N-(3-hidroxi-propil)-piperidont a Parham, W.E. és Anderson, E.L. által ismertetett módszerrel (J. Am. Chem. Soc. 70. 4187 (1948)) lehet előállítani. 32. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(2-morfolino-2-oxo-etoxi)-l-izoindolinon előállítása Úgy jártunk el, ahogy a 26. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 12,3 g 3- -hidroxi-2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il) -1-izoindolinonból, 150 cm3 dimetil-formamidból, 2,4 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 8,2 g N-(klór-acetil)-morfolinból indultunk ki. A kapott maradékot tisztítottuk: először kromatográfiás módszerrel, amelyet úgy valósítottunk meg, hogy egy 4 cm3 átmérőjű, 180 g 0,063—0,2 mm-es szemcsenagyságú szilicium-dioxiddal töltött oszlopban metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluáltunk és 100 cm3-es frakciókat gyűjtöttünk össze. A 190—210. frakciókat összegyűjtöttük és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot újabb tisztításnak vetettük alá; ezúttal flash-kromatografáltuk egy 3 cm átmérőjű oszlopban, amelybe 82 g mennyiségű, 0,040—0,063 mm szemcsenagyságú szilícium-dioxidot töltöttünk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét alkalmaztuk és a frakciókat 10 cm3-enként gyűjtöttük össze. A 220—235. frakciókat egyesítettük és 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot először acetonitrilből, majd etanolból kristályosítottuk át. Ilyen módon 2 g 2- (7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(2-morfolino-2-oxo-etoxi)-I-izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 192°C. N-(klór-acetil)-morfolint a 26. példában N-ciklohexil-klór-acetamidra ismertetett eljárással lehet előállítani; azzal a különbséggel, hogy 11,3 g klór-acetil-kloridból, 8,7 g morfolinból, 15,2 g trietil-aminból és 50 cm3 metilén-kloridból indulunk ki. Ilyen módon 13,7 g N-(klór-acetil)-morfolint kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő műveletéhez. 33. példa: 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)--l-oxo-3-izoindoIinil-oxi] -N-propil-acetamid előállítása 21 Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 375 cm3 tetrahidrofuránban feloldott, 9,4 gjmennyiségű N-propil-glikol-amidból, 3,3 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 15 g 3- -klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindo-, linonból indultunk ki. Acetonitrilből végrehajtott átkristályosítás után 10,5 g 2- [2- (7- -klór- ï,8-naftiridin-2-iI)-1 -oxo-3-izoindolinil] - -N-propil-oxi-acetamidot kaptunk, amely 167°C-on olvad. N-propil-glikol-amidot azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 22. példában N,N-pentametilén-glikol-amid előállításával kapcsolatosan ismertettünk; azzal a különbséggel, hogy 18 g metil-glikolátból és 18 cm3 propil-aminból indultunk ki. Ilyen módon 22,2 g N-propil-glikol-amidot kaptunk olajszerű anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használtunk fel a szintézis következő műveletében. 34. példa: 2-[2-(7-klór-l,8-naftirldIn-2-ll)-l-oxo-3-izoindolinil-oxi] -N-(2- -metil-propil)-acetamid előállítása Ügy jártunk el, hogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 357 cm3 tetrahidrofuránban, feloldott, 8,9 g mennyiségű N- (2-metil-propil)-glikol-amidból, 3,3 g 501%os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 15 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinonból indultunk ki. Etanolból végrehajtott átkristályosítás után 10,1 g 2-[2-(7- -klór-l,8-naftiridin-2-il)-l -oxo-3-izoindolinil-oxi] -N- (2-metil-propil)-acetamidot kaptunk, amelynek az olvadáspontja 146°C. N-(2-metil-propil)-glikol-amidot azzal az eljárással állítottunk elő, amelyet a 22. példában N,N-pentametilén-glikol-amid előállításával kapcsolatosan ismertettünk; azzal a különbséggel, hogy 15 g metil-glikolátból és 13,5 g izobutil-aminból indultunk ki. Ilyen módon 21,9 g N- (2-metil-propil)-glikol-amidot állítottunk elő olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használtuk fel a szintézis következő műveletéhez. 35. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3--[4-(2,6-dimetil-piperidino)-butoxi]-l-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 7. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 8 g 4-(2,6- -dimetil-l-piperidil)-butanolból, 220 cm3 vízmentes tetrahidrofuránból, 1,9 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 8,6 g 3-klór-2- (7-1,8-naftiridin-2-il) -1 -izoindolinonból indulunk ki. A kapott maradékot felvettük 20 cm3 etil-acetáttal, a fel nem oldódott anyagot eltávolítottuk szűréssel és a szűrletet 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott anyagot felvettük 50 cm3 vízzel és 20 cm3 4 normálos vizes sósavoldattal és a fel nem oldódott anyagot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet sem-22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
