199467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo-naftiridin-származékok, valamint az ezeket a származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199467 B és 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot keverés közben kikristályosítottuk 2-propanolból, majd átkristályosítással tisztítottuk. Az első átkristályosítást szén-tetrakloridból, a másodikat etanolból hajtottuk végre. Ilyen módon 2,3 g 2- (7- -metoxi-1,8-naftiridin-2-il ) -3- [2- (4-propionil-1 -piperidinil) -2-oxo-etoxi] -1 -izoindolinont kaptunk, amely 160°C-on olvad. l-(klór-acetil)-4-propionil-piperazint azzal a megoldással lehet előállítani, amelyet a 26. példában N-ciklohexil-klór-acetamidra leírtunk; azzal a különbséggel, hogy 4,5 g klór-acetil-kloridból, 7,1 g 1-propionil-piperazinból, 9,1 g trietil-aminból és 20 cm5 metilén-kloridból indultunk ki. Ilyen módon 7,2 g 1 -(klór-acetil) -4-propionil-piperazint kaptunk, amely 80°C-on olvad. 28. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-- [2-(4-izopropiI-piperazino)-2- -oxo-etoxi]-l-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 9,4 g 1- - (hidroxi-acetil) -4-izopropil-piperazinból, 250 cm3 tetrahidrofuránból, 2,3 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonból indultunk ki. Két egymást követő átkristályosítást végeztünk etanolból és ilyen módon 2 g 2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- [2-(4- -izopropil-piperazino)-2-oxo-etoxi] -1-izoindolinont kaptunk, amely 186°C-on olvad. 1-(hidroxi-acetil)-4-izopropil-piperazint azzal a módszerrel lehet előállítani, amelyet a 22. példában írtunk le N,N-pentametilén-glikol-amid előállításával kapcsolatban; azzal a különbséggel, hogy 7. g metil-glikoiátból, 11,1 g 1-izopropil-piperazinból indultunk ki. Ilyen módon 15,7 g 1-(hidroxi-acetil)-4- -izopropil-piperazint kaptunk olajszerű anyag formájában. Ezt a nyersterméket minden további tisztítás nélkül használtuk fel a következő szintézis-művelethez. 29. példa: 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-metil-2-oxo-pentil-oxi)-l-izoindolinon előállítása 120 cm3 vízmentes dimetil-formamidban feloldottunk 9,3 g 3-hidroxi-2-(7-metoxi-l,8- -naftiridin-2-il) -1 -izoindolinont és a kapott oldatot argonatmoszféra alá helyeztük. Az oldathoz —5°C körüli hőmérsékleten kis részletekben hozzáadtunk 1,8 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd a kapott szuszpenziót 30 percen keresztül kevertettük 0°C körüli hőmérsékleten. Ezután cseppenként beadagoltunk 8,1 g l-klór-4-metil-2-pentanont, miközben a hőmérsékletet 0°C-on tartottuk: Ezt követően a keverést további 1 óra hosszat 0°C-on, majd 4 óra hosszat 0°C körüli hőmérsékleten folytattuk. Ezután a reakcióelegyet 150 g jég és 350 cm3 víz elegyébe öntöttük, az így kapott elegyet 1. normálos só19 savoldattal semlegesítettük és háromszor 250 cm3 diklór-metánnal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, négyszer 75 cm3 vízzel mostuk, magnézium-szulfáton szárítottuk, szűrtük, majd 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot felvettük 25 cm3 etil-acetáttal és az oldhatatlan terméket elválasztottuk szűréssel, majd először 10 cm3 etil-acetáttál, utána 10 cm3 diizopropil-oxiddal mostuk. A szűrt csapadékot eltávolítottuk, a szűrletet 40°C-on, 2,7 kPa-os csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A kapott maradékot kromatográfiásan tisztítottuk egy 3 cm átmérőjű, 120 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopban. Eluálószerként diklór-metán és metanol 98,5:1,5 térfogatarányú elegyét használtuk először 170 cm3 mennyiségben, majd az ennek megfelelő eluátum eltávolítása után 800 cm3 menynyiségben. Az így kapott eluátumot 2,7 kPaos csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 3 g 2-(7-metoxi-l,8-naftiridin-2-il)-3-(4-metil-2-oxo-pentil-oxi) -1 -izoindolinont kaptunk, amelynek az olvadáspontja 120°C. l-klór-4-metil-2-pentanont az Asinger F. és munkatársai által leírt eljárással (Ann. Chem., 672. 156 (1964)) lehet előállítani. 30. példa: 2-[2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1 -oxo-3-izoin dől inil -oxí ] - N-izopropil-acetamid előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 5,3 g N-izopropil-glikol-amidból, 250 cnr tetrahidrofuránból, 2,2 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3-klór-2-(7-klór-1,8-naf tiridin-2-il) -1 -izoindolinonból indultunk ki. Az ectonitrilből végzett átkristályosítással végrehajtott tisztítás után 4 g 2- [2- (7- -k lór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -oxo-3-izoindol inil-oxi]-N-izopropil-acetamidot kaptunk, amely 188°C-on olvad. N-izopropil-glikol-amidot azzal az eljárással lehet előállítani, amelyet a 22. példában N,N-pentametilén-glikol-amid előállításával kapcsolatban ismertettük; azzal a különbséggel, hogy 14 g metil-glikolátból és 9,5 g izopropil-aminból indultunk ki. Ilyen módon 17,5 g N-izopropil-glikol-amidot kaptunk olajszerű anyag formájában. Ez a nyerstermék minden további tisztítás nélkül került a szintézis következő lépésében felhasználásra. 31. példa: 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-- [3-(2-oxo-piperidino)-propoxi] - -1-izoindolinon előállítása Ügy jártunk el, ahogy a 22. példában leírtuk; azzal a különbséggel, hogy 7 g mennyiségű, 150 cm3 tetrahidrofuránban feloldott N-(3-hidroxi-propil)-2-piperidonból — a tetrahidrofurán vízmentes volt —, 2,15 g 50 t%-os olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióból és 10 g 3-klór-2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il ) -1 -izoindolinonból indulunk ki. A kapott terméket kroll 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
