199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Az i) reakciólépésben másodrendű vagy harmadrendű alkohol oldalláncot tartalmazó imidazo-piridin vegyületet feleslegben alkalmazott piridínium-klorokromát segítségével alkalmas közegben, mint például diklór-metánban, körülbelül szobahőmérsékleten oxidálunk, amíg az oxidáció teljessé nem válik. A terméket az oldat hígításával, bepárlásával, majd alkalmas oldószerből például izopropanolból való átkristályosítással nyerjük ki. A fi) reakciólépésben az imidazo-nitrogén-atomon észtercsoporttal végződő oldalláncot tartalmazó imidazo-piridineket vízzel és alkálifém bázissal alkalmas oldószerben mint például etilén-glikolban vagy alkanolban, mint például etanolban melegítjük és hidrolizáljuk. A sav alkálifém sóját kapjuk, amelyet alkalmas savval semlegesítünk és a szabad savat csapadékként kinyerjük. A iii) reakciólépésben az ii) reakciólépésben előállított imidazo-piridint, amely az imidazo-nitrogének egyikén karboxilcsoporttal végződő oldalláncot tartalmaz vagy l.l’-karbonil-diimidazollal, vagy oxalil-kloriddal vagy kiórhangyasav etil-észterrel, majd ezt követően kívánt aminnal reagáltatjuk. Amennyiben az alkalmazott reagens l,l’-karbonil-diimidazol a savval történő reakciót alkalmas hordozóban, előnyösen tetrahidrofuránban körülbelül szobahőmérsékleten, a reakcióelegyen nitrogéngázt buborékoltatva végezzük általában 2—4 óra időtartamig. A nitrogéngáz kimossa a keletkező szén-dioxidot. Ezután az elegyhez adjuk a kívánt (XXXI) általános képletű amint és a keverést általában még több óráig szobahőmérsékleten folytatjuk. A keletkezett amidot az oldószer elpárologtatásával a maradék alkalmas oldószerben, például diklór-metánban való újraoldásával, majd szokásosan alkalmazott kristályosítással, mint például a szabad bázis vagy savaddíciós sója kristályosításával izoláljuk. Amennyiben reagensként oxalil-kloridot alkalmazunk azt a karbonsavszármazékkal alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban elegyítjük körülbelül 5—30°C:on, majd a keveréket 3—5 óráig körülbelül 50—70°C-ra melegítjük és ezután a hideg oldathoz a (XXXI) általános képletű amin dimetil-formamidban készült oldatát és trietil-amint adjuk. A keletkezett amidot a szokásos eljárásokkal szabad bázis vagy savaddíciós só formában izoláljuk. Amennyiben reagensként kiórhangyasav etil-észtert alkalmazunk (lásd: a 29. példát), a reagenst és a savszármazékot alkalmas oldószerben például előnyösen diklór metánban reagáltatjuk. A reakciót körülbelül 1—3 óráig végezzük. Ezután az elegyhez adagoljuk lassan a (XXXI) általános képletű amin megfelelő oldószerben készült oldatát és a reakcióelegyet további több órán át keverjük. A keletkezett amidot szokásos eljárásokkal, például bepárlással, a maradék híg sav és megfelelő oldószer, mint például 9 6 dietil-éter közötti megosztásával, majd oszlop-kromatográfiás elválasztással (ha szükséges), izoláljuk. A iv) reakciólépésben az 1-a, 1-b vagy 4. lépésben előállított vegyületet, amelyben B-W jelentése amidocsoport, kívánt esetben tioamiddá alakítjuk, előnyösen foszforpentaszulfiddal végrehajtott kénezési eljárással. A kénezési reakcióban alkalmazott alkalmas és előnyös oldószer az acetonitril. A keletkezett tioamidokat szokásosan alkalmazott eljárásokkal izoláljuk, amelyek kromatográfiás elválasztást is magukban foglalhatnak (lásd: a 35. példát). Az v) reakciólépésben az i)—iv) lépésekben előállított imidazo-piridin vegyületeket pi-klór-perbenzoesavval reagáltathatjuk, előnyösen jégecetben. A reakciót körülbelül 40— T0°C hőmérsékleten több óráig végezzük (lásd a 120. és 121. példákat) és a megfelelő imidazo-pirido-N-oxidokat állítjuk elő. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és az elreagált m-klór-perbenzoesav szerves savmaradékát kicsap juk, valamint a maradt peroxidokat megbontjuk előnyösen szulfft reagens segítségével. A keletkezett pxidokat a szokásosan alkalmazott módszerekkel tisztítjuk és izoláljuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol az általános képletben x és y jelentése váltakozóan lehet nitrogénatom vagy szénatom, Z, Ar, R6 és n jelentése az (I) általános képletre megadott és B és W jelentése az I. Reakcióvázlat a) megjegyzésében megadott, a II. Reakcióvázlat A, B és C egyenleteinek megfelelően állítjuk elő. A (lia), (Ilb) és (IIc) általános képletű vegyületek beletartoznak a (II) általános képletű vegyületek körébe. A II. Reakcióvázlat B eljárás új eljárás a (Ilb) általános képletű vegyületek előállítására. A kezdeti próbálkozások, hogy ezzel a reakcióúttal lépésenként (Ilb) általános képletű vegyületeket állítsunk elő, a redukálási lépés után ciklizált közbenső termékhez vezettek. Annak felfedezése, hogy a (XXXII) általános képletű savklorid közvetlenül a redukció utáni beadagolása és a redukció és/vagy az acilezés során a reakcióelegy hűtése meggátolja a ciklizációt az új eljárás alapját képezi. A B eljárás bármely vegyületre alkalmazható, amelyben R1 jelentése észterképző csoport, mert ezek a vegyületek alkalmasak az (I) általános képletű vegyület előállítására, amely végtermékben nincs jelentősége, hogy milyen az észterképző csoport. A (III) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol az általános képletben A, Z és Ar jelentése az (I) általános képletre megadott, a III. reakcióvázlat eljárása szerint állíthatjuk elő. a) a (Illa) és (Illb) általános képletű egyensúlyban lévő vegyületek ekvivalensek a (III) általános képletű vegyületekkel. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
