199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199466 B A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban és előállításokban részletesen bemutatjuk. A példákban előállított vegyületek a találmány szerinti eljárást nem limitálják, azonban referenciaként megnevezésüket az 1. táblázatban közöljük. 1. Előállítás N- (3-nltro-2-piridll ) -glicin etil-észter 50 g (0,315 mól) 2-klór-3-nitro-piridin, 220 g (1,58 mól) glicin etil-észter hidroklorid és 155 g (1,53 mól) trietil-amin 1 liter száraz etanolban készült oldatát keverés közben éjszakán át visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a szilárd maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 3x etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos réteget bepároljuk és a maradék olajat benzolos azeotrop desztillációval szárítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfia (8 cm X 26 cm oszlop) segítségével 5% metanol/95% benzol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk és 59,2 g címbeli vegyületet kapunk. Op.: 38—39°C Elemanalízis a C9HnN304 képlet alapján: számított: C 48,00; H 4,92; N 18,66; mért: C 48,01; H 4,94; N 18,55. 2. Előállítás N-(3-(Benzoil-amino)-2-piridinil)-glicin etil-észter 1.0 g (0,0044 mól) N- (3-nitro-2-piridinil)-glicin etil-észter 140 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0,2 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 4 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet magnéziumszulfáton megszárítjuk és celiten leszűrjük. Ehhez a kevert oldathoz 0,6 g (0,0059 mól) trietil-amint és 0,62 g (0,0044 mól) benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a trietil-amin hidrokloridot leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etil-éter—diklór-metán elegyben oldjuk, az oldhatatlan fekete olajat nátriumszulfát hozzáadásával megkötjük. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 75% hexán/25% éter elegyével mossuk és nagyvákuumban szobahőmérsékleten megszárítjuk. 1,1 g kívánt terméket kapunk, op.: 115—116°C Elemanalízis a C16H17N303 képlet alapján: számított: C 64,20; H 5,72; N 14,04; mért: C 64,05; H 5,77; N 14,00. 3. Előállítás 2- ( ( 3-Nitro-2-piridinil )-amino)-acetamid 1.0 g (0,0063 mól) 2-klór-3-nitro-piridin, 3,11 g (0,028 mól) glicin-amid hidroklorid, és 3,1 g (0,031 mól) trietil-amin 35 ml acetonitrilben készült elegyét 16,5 óráig visszafolyás mellett forraljuk. A kivált sárga csapa11 dékot leszűrjük. Többször vízzel, száraz alkohollal, majd acetonnal feliszapoljuk és újra szűrjük. A sárga szilárd anyagot nagyvákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk és 0,9 g (73,2%) kívánt terméket kapunk, op.: 250—251 °C‘(bomlik). Elemanalízis a C9HgN403 képlet alapján: számított: C 42,86; H 4,11 ; N 28,56; mért: C 42,84; H 4,08; N 28,43. 4. Előállítás N- [2-(((Amino-karbonil)-metÍI)-amino)-3- -piridinilj -benzamid 2,0 g (0,01 mól) 2- ((3-nitro-2-piridinil) - -amino)-acetamid 160 ml tetrahidrofuránban készült oldatát éjjelen át 0,3 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával, körülbelül 55°C-on hidrogénezzük. A reakcióelegyet forró acetonitrillel hígítjuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. A kapott elegyet celit segédanyagon leszűrjük. A kevert szűrlethez nitrogén atmoszférában 1,21 g (0,012 mól) trietil-amint és 1,41 g (0,01 mól) benzoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A szilárd maradékot diklór-metánnal mossuk, leszűrjük és a szűrőlepényt diklór-metánnal1 mossuk. A szilárd anyagot vízben üvegbottal szétdörzsöljük, majd ismét leszűrjük. A szilárd anyagot nagyvákuumban éjjelen át szobahőmérsékleten szárítjuk és 0,7 g kívánt terméket kapunk, op.: 194—195°C (bomlik). Elemanalízis a C14Hl4N402 képlet alapján: számított: C 62,21; H 5,22; N 20,73; mért: C 61,87; H 5,17; N 20,50. 5. Előállítás 2- ( ( 3-Amino-2-piridinil ) -amino) -acetamid 19,6 g (0,1 mól) 2-((3-nitro-2-piridiniI)-amino)-acetamid 160 ml etil-acetátban készült oldatát éjjelen át, 2,0 g 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával körülbelül 55°C-on hidrogénezzük. A reakcióelegyet acetonitrillel felmelegítjük, majd celit segédanyagon leszűrjük. A szűrési segédanyagot acetonitrillel mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A szilárd maradék 1—2 g-os részletét metanol-acetonitril oldószerelegyből átkristályosítjuk és világos sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet nagyvákuumban szobahőmérsékleten megszárítunk. 0,4 g címbeli terméket kapunk, op.: 153—155°C (bomlik). Elemanalízis a C7H10N4O képlet alapján: számított: C 50,59; H 6,06; N 33,71; mért: C 50,62; H 6,09; N 33,40. 6. Előállítás N- [3-((2-piridinil-karbonil)-amino)-2-piridinil]-glicin etil-észter 2,25 g (0,01 mól) N- (3-nitro-2-piridinil)-glicin etil-észter oldatát 4 óráig 5%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor (0,3 g) alkalmazásával szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A reakcióelegyet magnéziumszul12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
