199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199466 B adott és M jelentése alkálifém atom, és az (le) általános képletű vegyület az (I) általános képletű vegyület jelentéskörébe tartozik; majd az (le) általános képletű vegyületet semlegesítjük valamely sav segítségével és az (lf) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol A, Ar, Z, R® és n jelentése az általános képletben változatlan; Az iii) reakciólépésben az ii) reakciólépésben előállított savas vegyületet az a), b) vagy c) reagensek egyikével, ahol a) l.r-karbonil-diimidazol b) oxalil-klorid c) klórhangyasav etilészter reagáltatjuk, majd a (XXXI) általános képletű aminnal reagáltatjuk, ahol az általános képletben W’ jelentése (XI) általános képletű csoport, (XII) általános képletű csoport, (XIII) általános képletű csoport, (XIV) általános képletű csoport, (XV) általános képletű csoport, (XVII) általános képletű csoport vagy (XVIII) általános képletű csoport, amelyekben R, R , R3, R\ Q, Ar', p és M jelentése a fentiekben az (I) általános képletre megadott, és az (Ih) általános képletű vegyületet állítjuk elő, ahol A jelentése piridin gyűrű négy lehetséges helyzete közül bármelyik’ helyzetben; Ar, n, Z és R6 jelentése a fent megadott és W’ jelentése a kiindulási (XXXI) általános képletű vegyületre megadott; az (In) általános képletű vegyület beletartozik az (I) általános képletű vegyületek körébe; A iv) reakciólépésben az a, b vagy iii) lépésben előállított amidot, amelyben B jelentése karbonilcsoport és B-W amidot képez, kénezzük és (Ii) általános képletű tioamidot állítunk elő, ahol A jelentése piridin gyűrű, négy lehetséges helyzete közül bármelyikben; Ar, Z, R6 és n jelentése a fent megadott és W jelentése az (I) általános képletre megadott bármely aminocsoport; az (Ii) általános képletű vegyületek beletartoznak az (I) általános képletű vegyületek körébe; A v) reakciólépésben az i)—iv) reakciólépésekben előállított anyagokat m-klór-perbenzoesavval vízmentes közegben, mint például jégecetben oxidáljuk és (Ij) általános képletű oxidot állítunk elő, ahol az általános képletben A, Ar, R6, n, Z, B és W jelentése a fent az (I) általános képletre megadott, és az (Ij) általános képletű vegyület az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozik. A fent összefoglalt eljárás reakciólépések alkalmazása az (I) általános képletű vegyületek előállítására az alábbiak szerint történik. Az a reakciólépésben a kiindulási (II) általános képletű vegyületeket (lásd: az 1. Reakcióvázlatot) ahol az általános képletben B jelentése karbonilcsoport, W jelentése (XVIII) általános képletű csoport (kivéve, hogy R1 jelentése nem lehet hidrogénatom) vagy W jelentése aminocsoport vagy bármely más az (I) általános képletre megadott aminocsoport, és amennyiben B jelentése hidroxi-metilén-csoport, W jelentése R1 csoport, amely-7 ben a fenilcsoport szubsztituenseket tartalmazhat, hevítjük és imidazo-heterociklusos vegyületté ciklizáljuk. A hevítést (és ebből a ciklizálást) oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük. A hőmérséklet érték, amely minden megoldást magában foglal, körülbelül 100—240°C. A ciklizáció során víz keletkezik, amelyet a dehidratációs eljárásokban a víz elválasztására általábán alkalmazott módszerekkel különíthetünk el. Amennyiben a ciklizálást oldószer nélkül (azaz önmagában) végezzük körülbelül 180—240°C hőmérsékletet alkalmazhatunk, és emellett a ciklizálás körülbelül 5—30 percen belül megtörténik. Amennyiben visszafolyás mellett forrásban lévő oldószert például toluolt alkalmazunk, a vizet előnyösen Dean-Stark feltétben választhatjuk el és az oldószert viszszavezethetjük a reakcióelegybe. A toluol forráspontján,-körülbelül 110°C-on, a reakció körülbelül 24 óra alatt játszódik le. A ciklizálás idejének rövidítésére előnyösen erős sav katalizátort, például toluolszulfonsavat adunk az oldószerhez. Oldószerként etilénglikol is alkalmazható és a ciklizálás ekkor magasabb hőmérsékleten végezhető. Ebben az esetben a vizet az etilénglikol kotr meg és nem kell eltávolítani. Bizonyos ciklizálási reakciók esetében az etilénglikol előnyös oldószer lehet, mivel a reakcióelegyet a termék elválasztása nélkül közvetlenül alkalmazhatjuk a 3. reakciólépésben. Az előző leírásból kitűnik, hogy a reakció hőmérséklete függ attól, hogy az oldószer jelenlétében vagy anélkül, illetve hogy milyen oldószerben végezzük a reakciót. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás analízis segítségével követhetjük, ahol szilikagél adszorbenst illékony alacsony forráspontú oldószer eluenst, például diklór-metánt és tömegspetroszkóp mérőfejet alkalmazunk a molekulasúly leolvasztására. A b reaktiólépésben az olyan 2-aril-imidazo-piridin vegyületeket, amelyekben az imidazo-nitrogén-atomok hidrogénatom szubsztituenst tartalmaznak lassan nátrium-hidrid vagy más alkalmas bázis, például vízmentes káliumkarbonát, alkalmas oldószerben, például előnyösen dimetil-formamidban készült szuszpenziójához adagoljuk és a reakcióelegyet 1—2 óráig körülbelül 60—90°C-ra melegítjük. Az elegyhez ezután hozzáadjuk a (XXIX) általánots képletű reagenst és általában 12—24 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez -vizet- adunk, hogy a nem reagált nátrium-hidridet elbontsuk és a terméket szokásos kristályosítási eljárással izoláljuk, amelyben kívánt esetben az oldószert elpárologtatjuk, másik oldószert és aktív szénnel történő derítést alkalmazunk, valamint a terméket savaddíciós sóvá alakítjuk. Ebben a reakciólépésben általában főtermékként a (4,5-b) és (4,5-c)-lH izomerek keletkeznek. Az izomereket a fő izomer termék elsőkénti kristályosításával választhatjuk el egymástól. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
