199466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazo [4,5-b] és [4,5c] piridin-vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU 199466 B (11%) címbeli terméket kapunk, op.: 64— 66°C. Elemanalízis a C,6H,4N302C1 képlet alapján: számított: C 60,86; H 4,47; N 13,30; mért: C 61,07; H 4,52; N 13,30. 28. példa 2-(2-Metoxl-fenil)-3H-lmldazo [4,5-b] piridln-3-ecetsav etilészter hidroklorid (1:1) 13,75 g (0,042 mól) szilárd N- [3- ( (2-metoxi-benzoil)-amino)-2-piridinil] -glicin etilésztert üvegedényben Wood fémfürdő alkalmazásával- 2 percig 210—220°C-ra melegítünk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, aktív szénnél derítjük és celiten leszűrjük. A sötét narancs szűrletet florisillel kezeljük és a kapott sötétszínü szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot izopropanolban oldjuk, az oldatot leszűrjük és a szűrletet metanolos sósavval megsavanyítjuk, majd izopropil-éterrel hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, izopropil-éter-izopropanol (minimális) elegygyel mossuk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. 1,6 g (11%) címbeli vegyületet kapunk, op.: 177— 180°C. Elemanalízis a C17H|8N303CI képlet-alapján: számított: C 58,71; H 5,22; N 12,08; mért: C 58,64; H 5,24; N 12,06. 47 29. példa 2- (4- Klór-2-piridinil )-3- [ 2-( 4-metil-1 -piperazinil)-2-oxo-etil] -3H-imldazo [4,5-b] piridin 1,75 g (0,06 mól) 2-(4-klór-2-piridinil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav és 0,68 g (0,0067 mól) trietil-amin 75 ml diklór-metánban készült elegyéhez lassan hozzáadjuk 0,66 g (0,0061 mól) klórhangyasav etilészter 20 ml diklór-metánban készült oldatát. A reakcióelegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan szobahőmérsékleten 0,61 g (0,0061 mól) N-metil-piperazin diklór-metános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot hig sósav és dietil-éter között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, kétszer dietil-éterrel és háromszor diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist ezután 7 pH értékre semlegesítjük és hűtőszekrényben lehűtjük. A kis mennyiségű kivált csapadékot leszűrjük. A vizes szűrletet meglúgosítjuk, majd háromszor diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-métános extraktumokat egyesítjük és bepároljuk. A gumiszerű maradékot oszlopkromatográfia segítségével alumínium-oxid oszlopon (Brockman 1 aktivitás, 80—200 mesh, 40 g), 20% aceton-80% benzol eluens alkalmazásával tisztítjuk. A megfelelő (vékonyréteg-kromatográfiás analízissel meghatározott) frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot aceton/petroléter (fp.: 50—110°C) oldószerelegyből átkristályosítjuk. A kristályos anyagot leszűrjük, petroléter-izopropil-éter eleggyel mossuk és szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítjuk. 0,54 g (24%) címbeli terméket kapunk, op.: 174—175°C. Elemanalízis a C18Hi9N6OCt képlet alapján: számított: C 58,30; H 5,16; N 22,66; mért: C 58,29; H 5,21 ; N 22,53. 30. példa 2-(4-Klór-feniÍ)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3- -acetamid 6.0 g (0,02 mól) N-[2-((2-amino-2-oxo-etil) -amino) -3-piridinil]-4-kjór-benzamid és 150 ml etilénglikol elegyét 4Ó percig 190°C-ra melegítjük. A kivált csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk. A szürletet vízzel hígítjuk és második csapadékkiválást kapunk. Az első csapadékot 300 ml metanollal forrás hőmérsékletre melegítjük, celiten leszűrjük és kristállyal beoltva éjjelen át hűtőszekrényben hűtjük. A kristályos anyagot leszűrjük, hideg metanollal mossuk és éjjelen át nagyvákuumban 60°C-on szárítjuk. 1,42 g (25%) címbeli terméket kapunk, op.: 270—271 °C. Elemanalízis a CMHMN4ÓC1 képlet alapján: számított: C 58,65; H 3,87; N 19,54; mért: C 58,38; H 3,86; N 19,56. 31. példa 2-(2-Klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridln-3- -acetamid hidroklorid (1:1) 7.1 g (0,023 mól) szilárd N-[2-((2-amino-2-oxo-etil) -amino) -3-piridinil] -2-klór-benzamidot üvegedényben Wood fémfürdő alkalmazásával 6 percig 210°C-ra melegítjük. A maradékot 800 ml metanolban oldjuk, 5,25 g aktív szénnel derítjük, majd celiten szűrjük. A szűrletet bepároljuk és 6,3 g szilárd maradékot kapunk (85% nyers termelés). A szilárd anyag 2 g mintáját 150 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot leszűrjük, a szürletet éteres sósavval megsavanyítjuk és a kivált gumiszerű anyagot metanolos sósav hozzáadásával oldatba visszük. Ezután kristályos anyag válik ki, amelyet leszűrünk, acetonitrillel mosunk és éjjelen át szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítunk. A szilárd anyagot metanol (minimális)-etil-acetát oltószerelegyből átkristályosítjuk és halványsárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 3 napig szobahőmérsékleten nagyvákuumban szárítunk. 1,2 g címbeli vegyületet kapunk, op.: 250—255°C (bomlik). Elemanalízis a C14HUN40C1-HC1 képlet alapján: számított: C 52,03; H 3,74; N 17,33; mért: C 51,77; H 3,75; N 17,02. 32. példa 2-(3-Klór-fenil)-3-(2-(4-metil-l-plperazinil)-2-oxo-etil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin fumarát (2:3) 3,68 g (0,0128 mól) 2- (3-klór-fenil)-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-ecetsav és 70 ml vízmentes tetrahidrofurán kevert oldatán szobahőmérsékleten 2,5 óráig nitrogéngázt buborékoltatunk keresztül. Ezután gyors ütemben N-metil-piperazin és 2,07 g (0,0128 mól) 1,1*-48 25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
